来那度胺在近几年一直雄踞全球最畅销药物前三甲，2020年销售额达到121亿美元。很多人都知道来那度胺的荣耀，但可能不清楚其背后的故事。

来那度胺的原研药是沙利度胺。

1953年，瑞士的CIBA（1996年与Sandoz合并成立了著名的Novartis）在研发抗菌药时发现了沙利度胺（Thalidomide，Figure 1），因其活性不佳所以放弃了它。

德国的Chemie Grünenthal当时也在研发抗菌药，他们研究沙利度胺时，发现其对中枢神经系统（CNS）有良好的镇静安眠作用。临床的研究表明，沙利度胺对孕妇有很好的抑制妊娠反应作用。

1957年，Grünenthal在只做了300人临床实验的情况下，就将沙利度胺推入欧洲市场，并号称无毒副作用。沙利度胺上市时拥有一个到后来臭名昭著、耸人听闻的商品名——反应停（Contergan）。

Figure 1. Structure of Thalidomide沙利度胺上市后，在战后恢复阶段的欧洲大卖，Grünenthal当然也不会放掉北美这块肥肉。当时的药物审批制度并不健全，还没有认识到种族差异的重要性（如法国Arentis治疗风湿性关节炎的药物Arava在日本上市后出现了肺炎的现象，有病人出现死亡；中国剂量减半并无这种副作用产生），因此在来那度胺没有经过临床就在很多国家成功上市。

1960年，在美国负责审批来那度胺（商品名Kevadon）的是刚到FDA的加拿大人Frances Oldham Kelsey (Figure 2)，尽管经销商一直施压于Dr. Kelsey，但是她认为该药物安全性证据不足（其实当时主要考虑的是对CNS的副作用），一直坚持药物公司提供更详尽信息，所以药物一直没有在美国上市。可是作为加拿大人的她，却不能阻止沙利度胺在加拿大的上市。

Figure 2. Kelsey received the President's Award for Distinguished Federal Civilian Service from President John F. Kennedy, 1962

不出Dr. Kelsey所料，沙利度胺出事了！欧洲医生发现本地区畸形婴儿的出生率明显上升，FDA对猴子的实验也发现了服用沙利度胺会导致出生婴儿畸形。

1961年，澳大利亚Macbride医师发现，豹样肢体畸形的患儿（Phocomelia）与他们的母亲在怀孕期间服用过沙利度胺有关，并将此结果发表于大名鼎鼎的杂志Lancet上。

德国国内炸锅了，专家对沙利度胺进行了激烈的讨论和调查。1961年，沙利度胺从德国紧急撤回，其他国家包括日本、巴西、加拿大等46个国家也陆续撤回。而此时，已发现有1万以上的婴儿畸形病例，并有只有约50%的婴儿存活下来。

沙利度胺的转机

反应停的事件就此结束，但是对沙利度胺研究并没有停止。研究发现，上市的沙利度胺为消旋体，而其单一结构中R(+)发挥镇静催眠作用，S(-)发挥免疫抑制作用，也与致畸有关。而且要命的是即使是单一结构的沙利度胺，也会在体内代谢作用下互相转化成为消旋体（Figure 4），所以该药物实在无解。从此以后，药物公司和FDA都对药物的手性开始重视（在另一个手性不存在ADMET的问题，化合物都是可以以消旋体上市的）。

Figure 4. The two enantiomers of thalidomide

1965年，以色列医生Jacob Sheski尝试将沙利度胺当作安眠药来治疗6例患有伴有长期失眠的麻风性皮肤结节红斑患者，他意外地发现沙利度胺可以有效减改善麻风结节性红斑患者的皮损。这也使沙利度胺的免疫作用得到了更多人的关注，对沙利度胺进行更多的研究。

1991年，The Rockefeller University的Gilla Kaplan发现沙利度胺的抗麻风病活性与其作用于炎症因子-肿瘤坏死因子（TNF-α）有关。在许多恶性疾病中，TNF-α的过度产生会导致病人病情进一步恶化，因此它也是与许多免疫疾病包括癌症、炎症开发药物的一个靶点。

此后，委内瑞拉和WHO对沙利度胺治疗麻风病进行了173人和4552的临床实验，92%和99%的病人病情得到了改善。对于老人或者病危病人，致畸的副作用并不是他们担心的事，可是反应停事件之后，大家对避之唯恐不及。可是，偏偏还是有人不信邪，那就是Celgene公司。

1986年，化工巨头Celanese将兼并后重组建立了Celgene，并从Monsanto, Merck, IBM等大公司挖来了一大批人。1987年，Celgene完成了IPO募股上市。此时的公司还在从事化工废气和有害物质的处理工作。1991年，Sol J. Barer 与上面提到的Gilla Kaplan会面时，Gilla Kaplan提出了沙利度胺这个项目。1993年，Celgene将Gilla Kaplan招入董事会，1994年，停止了所有其他业务，开始了沙利度胺的这场豪赌。

Celgene对沙利度胺进行了50多种疾病的临床研究，保护这个专利过期化合物的用途。为了减少沙利度胺恶性事件的形象，Celgene和FDA制定了一套STEPS (A System for Thalidomide Education and Prescribing Safety)，规定药物必须由注册过的医生开出，且反复提醒患者药物的致畸危险。

在不懈的努力下，1998年，沙利度胺以麻风病药物上市。但是，麻风病在北美已经接近绝迹，所以此时的Celgene仍然处于亏损状态。Celgene在提高沙利度胺的价格同时，一方面积极进行沙利度胺抗肿瘤的临床研究，另一方面，对沙利度胺进行改造以开发新产品。

1998年，沙利度胺被FDA批准用于多发性骨髓瘤（MM，恶性血液肿瘤）的治疗；同年，沙利度胺的衍生物来那度胺（Lenalidomide）上市用于治疗治疗骨髓增生异常综合症与多发性骨髓瘤；2013年，泊马度胺（Pomalidomide）上市用于治疗其它抗癌药治疗后病情依然进展的多发性骨髓瘤患者。Celgene终于从中得到了巨额的收益，2018年高达96.85亿美元，2020年年销售额达到121亿美元，成为销量最高的孤儿药。

Fugure 5. Structure of Lenalidomide and Pomalidomide

这就是沙利度胺的故事，一个从人人唾弃的“毒药”再到抗癌神药。如果当初它是以抗癌药物开发，或许也是如二甲双胍一样的神药。当然，如果不是沙利度胺引起人们对药品安全的重视，或许之后我们也会因为另一个药物而吃一个更大的亏。