间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因在非小细胞肺癌中的突变率约为5%，常出现在亚洲非吸烟青年腺癌患者中，常见的突变形式为EML4-ALK融合。ALK突变被称为“DIA突变”，因为有很多靶向药物可供选择，而一些靶向药物可以逆转最后一种靶向药物的耐药性，因此可以获得更多的存活时间。克唑替尼是第一代口服ALK抑制剂，已在许多国家获得批准和上市，用于治疗与ALK基因融合的非小细胞肺癌。然而，像我们最了解的EGFR一样，这种突变的基因在长期暴露于药物后会再次突变，从而导致耐药性。此外，克唑替尼入脑能力不强，对脑转移患者影响不大。鉴于上述情况，第二代ALK抑制剂应运而生。伯组替尼是一种有效的ALK/EGFR抑制剂，可强烈抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。基于ALTA试验，FDA批准布加迪尼治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者，这些患者进展或不能耐受克唑替尼。那么布加迪尼的效果如何呢？ALK基因融合对接受或未接受克唑替尼治疗的非小细胞肺癌患者有什么影响？布加迪尼对脑转移有效吗？我们一起来看看。

01药代动力学。

NCT20294573是一项ⅱ期临床研究，旨在评估ALK基因融合阳性的非小细胞肺癌患者使用AP26113(布加迪尼)的安全性和有效性。在第一阶段实验剂量攀升(30mg-300mg/天)中，药代动力学显示布加迪尼口服后可迅速吸收，达到Tmax的中值时间为口服后1-3小时。布加替尼的稳态药代动力学出现在60-240毫克/天，Cmax、SS和AUC随药物剂量线性增加。当剂量攀升至240mg/天时，观察到1例3级剂量限制毒性(高丙氨酸氨基转移酶浓度)，1例4级剂量限制毒性(呼吸困难)发生在300mg/天。于是重新启动了剂量攀升实验，范围从90mg/天到240mg/天，包括每天两次给药的计划。最后，研究人员在180毫克/天的方案中增加了两种给药方案:90毫克/天和90毫克/天之前的7天，然后是180毫克/天。

02患者基线信息。

在二期研究中，受试者应满足一期研究的所有指标和相应的二期标准，研究的主要终点是有客观反应的患者比例。在137名患者中，79名非小细胞肺癌患者与ALK基因重排相关，79名患者中有71名患者以前曾接受过克唑替尼治疗(69名患者有疾病进展，2名患者不耐受)，50名患者有脑转移。

03.比较接受克唑替尼治疗前后的疗效。

在研究期间，16名患者在治疗期间或最后一次用药后31天内死亡。结果表明，8例患者对布加迪尼的客观有效率为100%，其中3例为Cr；在过去接受过克唑替尼治疗的患者中，59名患者接受了克唑替尼作为最新治疗方案的治疗，其中44名患者客观缓解，10名患者接受了克唑替尼后的其他非ALK抑制剂方案，其中7名患者客观缓解。根据两种剂量的亚组分析，13名患者在克唑替尼治疗进展后以90毫克/天的剂量给予布加迪尼，其中10名患者客观缓解。25例患者在90mg/天后连续7天给予180mg/天，其中20例客观缓解。23例患者给予180mg/天剂量，其中15例客观缓解。

生命周期数据如下。之前接受过克唑替尼治疗的ALK重排非小细胞肺癌患者的mPFS为13.2个月，而未接受克唑替尼治疗的患者的mPFS尚未达到。

04布加替尼治疗脑转移瘤的疗效。

在79例ALK基因重排的非小细胞肺癌患者中，50例被诊断为脑转移，46例可进行扫描进行数据分析。其中21例患者以前未接受过脑放疗。在所有脑转移瘤患者中，19例获得客观缓解，其中12例以前未接受过脑放疗。所有脑转移患者的平均mPFS达到15.6个月，其中之前未接受脑放疗的患者的PFS达到22.3个月。

05不良反应。

实验期间，与药物治疗相关的最常见不良反应包括恶心(53%)、疲劳(43%)和腹泻(41%)，且强度主要集中在1级和2级。最常见的3级和4级不良反应包括脂肪酶浓度升高(9%)、呼吸困难(6%)和高血压(5%)。

06讨论。

在融合了ALK基因的非小细胞肺癌患者中，无论他们是否接受过克唑替尼的一线靶向治疗，布加迪尼都显示出良好的安全性和有效性。对于脑转移患者，布加迪尼也表现出了通过血脑屏障的能力，对脑转移有效。我们期待布加迪尼三期临床研究的结果。

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