【最新事件】：施贵宝在ESMO年会上公布了其PD-1药物Opdivo在一线HCC三期临床CM459的详细数据，这个试验的顶级分析数据已经在3个月前公布。与索拉非尼（商品名Nexavar）的14.7个月OS比O药的16.4个月未能显示统计显著区分（p=0.075），但O药的耐受性优于索拉非尼，三级以上副反应率分别为22%和49%。同时公布的还有罗氏PD-L1抗体Tecentriq与贝伐单抗组合在一线HCC的一期临床结果。104位HCC患者的应答率为37%、其中包括12%的完全应答率，总疾病控制率达到71%。这个组合与索拉非尼比较的三期临床IMbrave150正在进行中，估计年底会有结果。

【药源解析】： 因为多个PD-1药物已经获得HCC二线用药标签，所以后续用药可能是对照组OS高于历史数据、逼平O药组的一个可能原因，据报道 20%索拉非尼组患者进展后使用了PD-1药物。另一个可能因素是PD-L1表达水平。CM459是个all-comers试验，只有18%患者的PD-L1水平高于1%。回顾性分析显示这个人群应答率达到28%，但PD-L1到底有多少预测能力也不好说。另外这个应答率到底对OS有多大影响也不好预测，整个O药用药组应答率是索拉非尼组的两倍（15% 对7%），但并未转化成生存优势。IMbrave150也是all-comers、也面临交叉用药问题，37%的应答率能保住多少疆土年底就会知道。

索拉非尼是最早上市的几个激酶抑制剂之一，首个适应症是RCC。限于当时的药物发现技术条件这个药物选择性较差，当时甚至还没有很多有代表性脱靶激酶活性的测试方法，但这可能反而成就了它一线HCC十几年不倒的江湖地位。高选择性药物都是一样的、低选择性药物却各有各的不同，索拉非尼就成为即妩媚又不轻浮的少见幸运儿。索拉非尼最早作为CRAS抑制剂开发，但也有VEGFR, PDGFRβ, c-Kit ，和RET等激酶活性，因此后来被包装成多激酶抑制剂。多激酶抑制剂本身就是个无奈的提法，现在的技术开发高选择性药物都捉襟见肘、不是万不得已一般不会同时和两个靶点叫板。CRAS后来也证明不如其同胞兄弟BRAF在肿瘤中作用关键，索拉非尼疗效更可能来自其它激酶活性。

索拉非尼初出江湖时一线HCC二期临床的应答率只有2%，但因为没有太多选择也进入三期。居然比安慰剂延长2.9个月OS，成为第一个系统给药的HCC药物。后来拜耳背着合作伙伴Onyx开发了只加了一个氟原子的Stivarga (通用名regorafenib)成为索拉非尼进展后的二线用药，还曾导致二者对博公堂、最后以Onyx获得20%分成了结。另一个激酶抑制剂Cabometyx （通用名cabozantinib）也被批准用于二线HCC，O药和K药也都因在二线HCC产生15-20%应答率被加速批准用于这个人群。但K药在后来的对照试验中OS和PFS都未能击败安慰剂，说明PD-1药物在HCC疗效并不突出。这些后续药物令索拉非尼在临床试验中的表现被夸大，据估计各类临床试验中索拉非尼组的OS过去10年延长了50%、但PFS却没有怎么改变。HCC是世界上最大致死肿瘤之一，一线标准疗法除了索拉非尼只有一个非劣效的Lenvima（通用名Lenvatinib）。一方面HCC比较复杂，改善OS本来就困难。另一方面HCC也是在发达国家也是个较小市场，人群更大的RCC和NSCLC已经打的天翻地覆。