患者应在有经验的医生指导下服用本品。

推荐剂量：成人和16岁及以上的青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1mg(0.5mg两片)。

本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。

肾功能不全

在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表观口服清除率随肌酐清除率的降低而降低（参见药代动力学，特殊人群）。肌酐清除率＜50ml/分钟的患者[包括接受血液透析或持续性非卧床腹膜透析(CAPD)治疗的患者]应调整用药剂量。见表1。

肝功能不全

肝功能不全患者无需调整用药剂量。

治疗期

关于本品的最佳治疗时间，以及与长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。

对不良反应的评价基于4项全球的临床试验：AI463014, AI463022, AI463026, AI463027以及3项在中国进行的临床试验( A1463012, AI463023, AI463056)。在这7项研究中，共有2596位慢性乙型肝炎患者入选。在与拉米夫定对照的研究中，恩替卡韦与拉米夫定的不良事件和实验室检查异常情况相似。

在国外进行的研究中，本品最常见的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕。在这4项研究中分别有1%的恩替卡韦治疗的患者和4%拉米夫定患者由于不良事件和实验室检测指标异常而退出研究。

国外临床不良事件

表2比较了在4项临床研究中恩替卡韦和拉米夫定的不同。其中选择了中到重度不良事件和治疗过程中发生的至少有可能与治疗相关的临床不良事件作为比较的指标。

a. 包括可能，很可能相关或不清楚是否与治疗方法相关的不良事件。

b. AI463022和AI463027研究。

c. 包括AI463026和AI463024，AI463014研究是一个多国家的，随机双盲的II期研究，该研究在使用拉米夫定治疗中复发病毒血症的患者中进行这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1，0.5和1.0mg），或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。

国外临床检测指标异常

表3四项临床试验中使用恩替卡韦和拉米夫定治疗后，实验室检查异常的发生频率。

a. 治疗期间，除白蛋白（＜2.5g/dl），肌酐增高≥0.5mg/dl，ALT＞10倍ULN和＞2倍基线水平以外所有指标较基线值变差达3级或4级，

b. AI463022和AI463027研究。

c. 包括Al463026和AI463014，AI463014研究是—个多国家的、随机双盲的Ⅱ期研究，该研究在使用拉米夫定治疗中复发病毒血症的患者中进行，这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1，0.5和1.0mg），或继续每日一次服用100ml拉米夫定，持续52周。

d包括血常规、常规生化、肾功能和肝功能检查、胰酶和尿常规

e. 3级=3+大量、≥500mg/dL；4级=4+，显著、严重

f. 3级=3+大量；4级=≥4+，显著、严重、多量

ULN：正常值高限

在这些研究中，使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生ALT增高至10倍的正常值上限和基线值的2倍时，通常继续用药一段时间，ALT可恢复正常；在此之前或同时伴随有病毒载量2个对数值的下降。故在用药期间，需定期检测肝功能。

停止治疗后的肝炎加剧（见【警告】）

肝炎症状急性加剧或ALT复燃的定义为：ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍患者的参考水平（基线值或停药时最后一次检测值间的最小值）。所有停止治疗（无论何种原因）的患者中，出现了ALT复燃的患者例数均记录在表4中。这些研究中，如果在第52周或之后达到方案所规定的治疗应答后，可允许一亚组患者停药。如果未达到治疗应答而停用恩替卡韦，则停药后发生ALT复燃的概率可能更高。

a参考值是指基线或停药时最后一次检测值中的最小值。停药后恶化的中位时间对于恩替卡韦治疗的患者为23周，而对于拉米夫定治疗的患者为10周。

AI463038双盲研究中观察到，HBV合并感染HIV的患者接受恩替卡韦1mg(N=51)或安慰剂(N=17)治疗24周，两组的安全性相似，并且与未合并感染HIV患者中观察到的安全性相似（见【警告】2：合并感染HIV）。

失代偿性肝病 研究AI463048是一项随机、开放性研究，比较本品每日一次每次1mg与阿德福韦酯每日一次每次10mg，疗程长达48周治疗，研究对象为有肝功能失代偿证据（定义为Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分为7或以上）的慢性HBV感染成人受害者。在102名接受本品的受试者中，无论与研究药物的因果关系，48周治疗中出现的最常见不良时间包括外周兴水肿（16%）、腹水（15%）、发热（14%）、肝性脑病（10%）和上呼吸道感染（10%）。表2中未列出的48周内观察到的临床不良反应包括血碳酸氢盐下降（2%）和肾功能衰竭（<1%）。

102名经本品之力啊的受试者中18名（18%）以及89名经阿德福韦酯治疗的受试者汇总18名（20%）在前48周治疗期间死亡。大部分死亡（恩替卡韦组中11名，阿德福韦酯组中16名）是由于与肝病相关的原因，例如肝功能衰竭、肝性脑病、肝肾综合征和上消化道出血。48周内肝细胞癌（HCC）的发生率：经本品治疗的受试者为6%（6/102）经阿德福韦酯治疗的受试者为8%（7/89）。两组中均有5%的受试者在48周内因不良事件而终止治疗。

48周内任一治疗组中均没有受试者发生治疗中肝功能复燃（ALT>2倍基线且>10倍正常值上限）。在48周内102名经本品治疗的受试者中11名（11%）以及89名经阿德福韦酯治疗的受试者中11名（13%）发生经确认的血清肌酐升高0.5mg/的L。

在中国进行的临床试验中，本品最常见的不良事件有：

ALI升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、上腹痛、肝区不适、肌痛、失眠和风疹。这些不良事件多为轻到中度。在与拉米夫定对照的试验中，本品不良事件的发生率与拉米夫定相当。

上市后的不良反应

本品上市后的临床使用中报告有以下不良反应。鉴于该不良反应为自发报告，人数不详，故不能可靠地评估该不良反应的发生频率或与本品暴露量之间的因果关系。

1. 免疫系统失调：类过敏反应。

2. 皮肤和皮下组织的不良反应：脱发，皮疹。

3. 代谢及营养障碍：有乳酸酸中毒报道，多和失代偿期肝病或其他严重疾病或药物暴露相关。失代偿期肝病患者乳酸酸中毒的风险较高。

4. 肝胆系统异常：转氨酶升高。

1. 乙型肝炎严重急性恶化

   有报告患者在停止乙肝抗病毒治疗（包括恩替卡韦）后，发生病情严重急性恶化。对停止乙肝抗病毒治疗的患者，应密切监测肝功能至少持续几个月。如有必要，需重新开始抗病毒治疗。

2. 合并感染HIV

   尚未在HBV合并HIV感染并且未接受有效的HIV治疗的患者中评价恩替卡韦。有限的临床经验提示，如果恩替卡韦用于慢性乙型肝炎合并HIV感染且未经抗HIV治疗的患者，有可能出现对HIV核苷逆转录酶抑制剂的耐药（见【药理毒理】微生物学抗病毒活性，抗HIV病毒活性）。因此，不建议HBV合并感染HIV并未接受高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的患者使用恩替卡韦。开始恩替卡韦治疗前，应该检测所有患者的HIV抗体。尚未进行恩替卡韦治疗HIV感染的研究，因此不建议将恩替卡韦用于抗HIV治疗。

3. 乳酸性酸中毒和重度肝肿大伴脂肪变性

   有单独核酸类似物治疗或与抗逆转录病毒药物联合使用后发生乳酸性酸中毒和肝肿大伴脂肪变性、甚至死亡的病例报告。发生此类事件的大部分患者为女性。肥胖和延长使用核苷酸类药物可能是此类不良事件的危险因素。存在这些危险因素的任何患者，在使用核苷酸类似物药物治疗肝脏疾病时，均应特别注意；然而，此类事件也曾发生在不存在这些危险因素的患者中。

   接受本品治疗的患者，有乳酸酸中毒报道，多和肝功能失代偿或其他严重疾病或药物暴露有关。肝功能失代偿患者乳酸酸中毒的风险较高。如有有临床或实验室检查结果提示其发生了乳酸性酸中毒或明显的肝脏毒性（可能包括肝肿大和脂肪变心，甚至氨基转移酶也未见明显升高）时，应暂停服用本品。

肾功能不全的患者

肌酐清除率＜50ml/min，包括血透析或CAPD的患者，建议调整恩替卡韦的给药剂量（见【用法用量】）。

肝移植受体患者

恩替卡韦治疗肝移植受体的安全性和有效性尚不清楚。如果认为肝移植受体需要接受恩替卡韦治疗，其曾经或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂，如：环孢菌素或他克莫司的治疗，应在恩替卡韦给药前及给药过程中严密监测肾功能（见【药代动力学】）。

耐药性和拉米夫定治疗失效患者的特别注意事项：

HBV聚合酶区的拉米夫定耐药位点突变可能会导致继发突变，包括恩替卡韦耐药相关位点的突变。

少数拉米夫定治疗失效的患者在基线时就存在恩替卡韦耐药相关位点rtT184、rtS202和rtM250的突变。拉米夫定耐药的患者随后发生恩替卡韦耐药的风险高于无拉米夫定耐药患者。在拉米夫定治疗失效研究中，恩替卡韦治疗1，2，3，4和5年后，恩替卡韦基因型耐药的累积发生率分别为6%，15%，36%，47%和51%。

患者须知

患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任伺新出现的症状及合并用药情况。应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。

患者在开始恩替卡韦治疗前，需要进行HIV抗体的检测。应告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV药物治疗，恩替卡韦可能会增加对HIV药物治疗耐药的机会（见【警告】2．合并感染HIV）。

体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素P450(CYP450)酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时，恩替卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶: 1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、286和2E1。在浓度达到人体内浓度约340倍时，恩替卡韦不诱导人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和286。同时服用通过抑制或诱导CYP450系统而代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。

研究恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦和替诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。

国内的临床试验

核苷类药物初治患者（肝功能代偿）

AI463023是一项随机双盲的研究，在519名核苷类似物初治慢性乙肝患者中，比较了服用0.5mg/天恩替卡韦和100mg天拉米夫定48周的疗效。患者的平均年龄为30岁（16—64岁），79%为男性，15%的患者曾接受α—干扰素治疗。治疗前，患者平均血清HBV DNA基线水平为8.56log10拷贝/mL（PCR法），平均血清ALT基线水平为197U/L，且有86%的患者为HbeAg阳性。恩替卡韦在主要疗效终点（在第48周b DNA法检验HBV DNA﹤0.7Meq/mL,ALT﹤1.25×ULN）优于拉米夫定。生化、病毒学和血清学结果见表5。

表5：核苷类似药物初治患者试验第48周的生化、病毒学和血清学结果（AI463023研究）

a 综合疗效终点：在第48周时，bDNA法检测HBV DNA<0.7MEq/ml，并且血清ALT<1.25倍ULN。

b 差值按基线HBeAg状态分层分析。

c 差值基于基线HBV DNA水平（PCR法）与HBeAg状态校正后的线形回归模型。

d 在基线HBeAg阳性的患者。

拉米夫定治疗失效的患者（肝功能代偿）

AI463056是一项随机双盲的研究，在133名拉米夫定治疗失效的HbeAg阳性和阴性的慢性乙肝患者中，比较了服用1.0mg/天恩替卡韦与安慰剂12周的疗效。在双盲给药阶段，患者被随机分组（4：1）服用恩替卡韦1.0mg或安慰剂。治疗12周后，所有的受试者继续为期36周的开放期治疗，在开放期内，受试者服用1.0mg/天恩替卡韦。患者的平均年龄为35岁（16-66岁），75%为男性，其中16%的患者曾接受过α–干扰素治疗。治疗前，患者平均血清HBV-DNA基线水平为8.82log10拷贝/ml（PCR法），平均血清ALT基线水平为89U/L，而且有89%的患者为HbeAg阳性。恩替卡韦在主要疗效终点（第12周HBV-DNA水平较基线的平均变化值，PCR法）优于安慰剂。生化、病毒学和血清学结果见表6。

表6：拉米夫定治疗失效患者试验第12周的生化、病毒和血清学结果（AI463056研究）

a 差值基于基线HBV DNA水平（PCR法）校正后的线形回归模型。

b 在基线HBV DNA≥0.7MEq/ml的患者。

c 在基线ALT>1倍ULN的患者。

服用该品1.0mg/天，持续48周（12周的双盲给药加上36周的开放期给药），能够非常有效地降低拉米夫定治疗失效患者HBV-DNA水平。基线时ALT水平异常的患者经治疗后，85%患者ALT水平复常。在双盲阶段服用安慰剂的患者转为恩替卡韦开放给药（1.0mg/天，36周），疗效相同。

国外临床试验

48周结果：在五大洲进行的3个设立阳性对照的Ⅲ期试验中评价了恩替卡韦的安全性和有效性。这些研究包含1633名16岁或以上的慢性乙肝病毒感染（持续6个月血清乙肝病毒表面抗原呈阳性）同时检测到病毒复制（用bDNA杂交或PCR方法检测到血清HBV-DNA）的患者。受试者的入选标准为：持续增加的高于正常水平上限（ULN）1.3倍的ALT水平，和肝活组织检查提示有慢性病毒性肝炎。在68名合并感染HBV和HIV患者的研究中也评介了恩替卡韦的安全性和有效性。

核苷类药物初治患者（肝功能代偿）：

HBeAg阳性：AI463022号研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究在709名患者（715名随机）中进行，他们均为核苷类药物初试的慢性乙肝病毒感染且HBeAg阳性患者，分别采用每日一次服用0.5mg恩替卡韦和100mg拉米夫定进行治疗，持续52周。患者的平均年龄为35岁（16-78岁），75%患者为男性，57%为亚洲人，40%为欧洲人，13%曾接受α-干扰素的治疗。基线时，患者的平均Knodell炎性坏死评分为7.8分，平均血清HBV DNA水平为9.66log10拷贝/ml（Roche COBAS Amplicor PCR），平均血清ALT水平为143U/L。病人成对的且足够的肝活检组织标本达89%。

HbeAgb阴性（抗Hbe阳性/HBV DNA阳性）：AI463027研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究在638名患者（648名随机）中进行，他们均为核苷类药物初治的HBeAg阴性（HbeAb阳性）的慢性乙肝病毒感染患者（被认为有前核心或核心启动子的变异），分别采用每日一次服用0.5mg恩替拉韦和100mg拉米夫定进行治疗，持续52周。患者的平均年龄为44岁（18—77岁），76%患者为男性，39%为亚洲人，58%为欧洲人，13%曾接受α-干扰素的治疗。基线时，患者的平均Knodell炎性坏死评分为7.8分，平均血清HBV DNA水平为7.58log10拷贝/ml（Roche COBAS Amplicor PCR法），平均血清ALT水平为141.7U/L。别人成对的且足够的肝活检组织标本达88%。

AI463022和AI463027研究主要疗效评价终点：组织学改善（表现为第48周时Knodell炎性坏死评分降低大于2分而Knodell纤维化评分没有恶化）方面，恩替卡韦要明显优于拉米夫定。在次要疗效评价终点，即HBV DNA的下降幅度和ALT复常率等方面，恩替卡韦也明显优于拉米夫定。表7显示了评价组织学改善的Ishak纤维话评分。表8显示了生化、病毒学和血清学检测结果。

表7：AI463022和AI463027研究48周时核苷类药物初治患者的组织学改善和Ishak纤维化评分变化

a 实验开始时即有可供评价的组织学检查样本的患者（Knldell炎性坏死评分基线值≥2）。

B Knldell炎性坏死评分相对基线值减少不少于2分，同时Knldell纤维化评分无恶化。

C 对Ishak纤维化评分来说，改善=相对基线值减少不少于1分，恶化=相对基线值增长不少于1分。

d p＜0.05

表8：AI463022T和AI463027研究48周时核苷类药物初治患者的生化、病毒学、和血清终点

组织学改善不依赖于HBV DNA基线值或ALT水平。

恩替卡韦长期治疗后肝脏活检结果：以核苷初治患者为研究对象的关键性临床研究022（HbeAg阳性）和研究027（HbeAg阴性）中，有57例患者进入了长期的延续质量研究，并评估了长期肝脏组织学检查的结果。关键性研究（平均暴露时间为85周）和延续治疗研究（平均暴露时间为177周）中恩替卡韦的给药剂量分别为每日0.5mg和每日1mg。其中51例患者在进入延续治疗之初和接受了拉米夫定治疗（中位治疗时间为29周）。这些病人中96%（55/57）达到组织学改善，88%（50/57）Ishak纤维化评分减少1分以上。在基线Ishak纤维化评分≥2分的43例患者中，25例患者（58%）治疗结束时Ishak纤维化评分降低2分以上。所有（10/10）基线时为重度纤维化或肝硬化的患者（Ishak纤维化评分为4、5或6），其评分减少1分以上（自基线平均减少1.5分）。所有进行长期治疗的患者在肝脏活检时，HBVDNA均小于300拷贝/ml。49例患者（86%，共57例）的血清ALT≤1倍ULN。所有57例患者HBsAg为阳性

拉米夫定治疗失效的肝功能代偿患者：AI463026研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究286名（随机化的人数为294名）患者中研究了恩替卡韦疗效，这些患者均为拉米夫定治疗失效的慢性乙肝病毒感染患者。曾接受拉米夫定治疗的患者在研究开始时，或改为第日一次服用1.0mg恩替卡韦（没有洗脱或重叠时间），或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。患者的平均年龄为39岁（16-74岁），76%患者为男性，37%为亚洲人，62%为欧洲人。在基线的时候，有85%患者体内是拉米夫定耐药株，患者的平Knodell炎性坏死评分为6.5分，平均血清HBV DNA水平为9.36log10拷贝/ml(Roche Amplicor PCR），平均血清ALT水平为128U/L。病人成对的且足够的肝活检组织标本达87%。

AI463026研究主要疗效终点：组织学改善（第48周时采用Knodell评分进行评价）方面，恩替卡韦要优于拉米夫定。表5显示了这些Ishak纤维化评分的结果和改变。表10显示了AI463026研究生化、病毒学和血清学改变。

表10：AI463026研究拉米夫定治疗失效患者48周时Ishak纤维化评分中组织学改善和变化以及复合终点

组织学改善不依赖于HBV DNA基线值或ALT水平

48周以上的结果：恩替卡韦最佳的治疗期目前尚不知道，按照3期临床方案设计的标准，如果在48周时达到以下应答标准：乙型肝炎病毒被抑制（bDNA法＜0.7mEq/ml）、e抗原消失（e抗原阳性的患者）或ALT＜1.25倍ULN（e抗原阴性的患者），患者可在治疗52周后停用本品或拉米夫定。达到病毒抑制，但没有达到血清学应答（HbeAg阳性）或没有达到ALT＜1.25倍ULN（HbeAg阴性）的患者继续了盲法治疗。未达到病毒抑制的患者给予了替代治疗。这汇总方案所规定的患者治疗方法不能用作临床实践指南。

核苷类药物初治患者：在核苷初治、HbeAg阳性患者中（AI463022研究），243例（68%）恩替卡韦治疗的患者和164（46%）拉米夫定治疗的患者继续双盲之力啊最长达96周。在这些继续第2年双盲治疗中，再给药结束时（最长达96周）180例（74%）恩替卡韦治疗的患者和60例（37%）拉米夫定治疗的患者达到了PCR检测HBV DNA＜300拷贝/ml。193例（79%）恩替卡韦治疗的患者和112例（68%）拉米夫定治疗的患者达到了ALT≤1倍ULN。HbeAg血清学转换在恩替卡韦治疗的患者中有26例（11%）、拉米夫定治疗的患者有20例（12%）。

在核苷初治、HbeAg阳性患者中，74例（21%）恩替卡韦治疗的患者和67例（19%）拉米夫定治疗的患者在治疗48周时符合应答标准而停止了研究治疗，随后进入了24周停药后随访。在恩替卡韦治疗应答的患者，26例（35%）患者HBV DNA＜300拷贝/ml，55例（74%）患者ALT≤1倍ULN，同时56例（76%）患者维持HbeAg血清学转换直至随访结束。在拉米夫定治疗应答的患者中，直至随访结束，20例（30%）患者HBV DNA＜300拷贝/ml,41例（61%）患者ALT≤1倍ULN，同时47例（70%）患者维持HbeAg血清学转换。

在核苷初治、HbeAg阴性的患者中（AI463027研究），26例（8%）恩替卡韦治疗的患者和28例（9%）拉米夫定治疗的患者继续双盲治疗最长达96周。在这个进行第2年治疗的小队列中，22例恩替卡韦和16例拉米夫定治疗的患者PCR检测HBV DNA＜300拷贝/ml,同时在停止治疗时（最长达96周）ALT≤1倍ULN的患者分别为7例和6例患者。

在核苷初治、HbeAg阴性患者中，275例（85%）恩替卡韦治疗的患者和245例（78%）拉米夫定治疗的患者在治疗48周时符合应答标准，而停止了研究治疗，随后进入了24周停药后随访。在这个队列中，每个治疗组很少有患者在随访结束时PCR检测HBV DNA＜300拷贝/ml。随访结束时，126例（46%）恩替卡韦患者和84例（34%）拉米夫定患者ALT≤1倍ULN

拉米夫定失效患者：在拉米夫定失效的患者中（AI463026研究），77例（55%）恩替卡韦治疗的患者和3例（2%）拉米夫定治疗的患者继续双盲治疗最长达96周。在恩替卡韦治疗的队列中，随访结束时31例（40%）患者达到HBV DNA＜300拷贝/ml，62例（81%）患者ALT≤1倍ULN，同时有8例（10%）患者证实HBeAg血清学转换。

肝功能失代偿受试者

研究AI463048是一项研究AI463048是一项随机、开放性研究，研究比较本品每日一次每次1mg与阿德福韦酯每日一次每次10mg，研究对象为195名随机分组中的191组有肝功能失代偿证据（定义为Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分为7或以上）的HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染成人受试者。受试者为HBV初治或既往主要经过拉米夫定或干扰素-α治疗。

在研究AI463048中，100名受试者被随机分配接受本品治疗，91名受试者被随机分配接受阿德福韦酯治疗。倍随机分配接受阿德福韦酯治疗的两名受试者在整个研究期内实际接受了本品治疗。受试者的平均年龄为52岁，74%为男性，54%为亚裔，33%为白种人，5%为黑人/非裔美国人。在基线时，受试者PCR法测定的平均血清HBV DNA为7.83 log₁₀拷贝/ml，平均ALT水平为100U/L；54%的受试者为HBeAg阳性；35%有拉米夫定耐药的基因型证据。基线平均CTP评分为8.6。表11显示了选择的第48周研究终点结果。

表11：

特殊人群：HIV和HBV的合并感染者

AI463038研究是一项随机、双盲、恩替卡韦和安慰剂对照治疗68例合并感染HIV和HBV、接受含拉米夫定搞笑抗逆转录病毒治疗（HAART）的过程中再次发生HBV病毒血症的患者。患者继续含拉米夫定的HAART治疗（拉米夫定300mg/天）,同时随机分配加上恩替卡韦1mg每天（51例患者）或者安慰剂（17例患者）治疗24周。随后所有患者进入接受恩替卡韦治疗的24周开放治疗期。基线时，PCR检测患者的平均血清HBV DNA为9.13log₁₀拷贝/ml。99%患者基线HBeAg为阳性，基线平均ALT水平为71.5U/L。整个24周双盲治疗期中位HIV RNA水平稳定保持在大约2log₁₀拷贝/ml。24周病毒学和生化学终点见表12。目前尚无先前未接受过拉米夫定治疗的HIV/HBV合并感染的患者数据。尚未评估恩替卡韦治疗HIV/HBV合并感染、未同时接受HIV治疗的患者（见[警告]2.合并感染HIV）

表12

遗传毒性

在人类淋巴细胞培养的实验中，发现恩替卡韦是染色体断裂的诱导剂。在Ames实验（使用伤寒杆菌、大肠埃希菌、使用或不用代谢激活剂）、基因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验中，发现恩替卡韦不是突变诱导剂。在大鼠的经口给药微核实验和DNA修复实验中，恩替卡韦也呈阴性。

生殖毒性

在生殖毒性研究中，连续4周给予恩替卡韦，剂量最高达30mg/kg，在给药剂量超过人体最高推荐剂量1.0mg/天的90倍时，没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。在恩替卡韦的毒理学研究中，当剂量至人体剂量的35倍或以上时，发现啮齿类动物与狗出现了输精管的退行性变。在猴子实验中，未发现睾丸的改变。

在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的剂量达200和16mg/kg/天，即相当于人体最高剂量1.0mg/天的28倍（对于大鼠）和212倍（对于家兔）时，没有发现胚胎和母体毒性。在大鼠实验中，当母鼠的用药量相当于人体剂量3100倍时，观察到恩替卡韦对胚胎-胎鼠的毒性作用（重吸收）、体重降低、尾巴和脊椎形态异常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并观察到额外的腰椎和肋骨。在家兔实验中，对雌兔的用药量为人体的1.0mg/日剂量的883倍时，观察到对胚胎-胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的发生率增加。在对出生前和出生后大鼠口服恩替卡韦的研究中发现用药量大于人的1.0mg/日剂量的94倍未对后代产生影响。

恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。

致癌性

在小鼠和大鼠口服恩替卡韦的长期致癌性研究中，药物暴露量大约分别是人类最高推荐剂量(1.0mg/每天)的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韦致癌性出现阳性结果。

在小鼠试验中，当剂量至人体剂量的3至40倍时，雄性和雌性小鼠的肺部腺瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雄性和雌性小鼠的肺部肿瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的3倍时，雄性小鼠肺部腺瘤和肿瘤发生率增加；当剂量至人体剂量的40倍时，雄性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤发生率增加。小鼠先出现肺细胞增生，继而出现肺部肿瘤，但给予本品的大鼠、狗和猴中并未发现肺细胞增生，这提示在小鼠体内发生的肺部肿瘤可能具有种属特异性。当剂量至人体剂量的42倍时，雄性小鼠的肝细胞肿瘤与混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雌性小鼠的血管性肿瘤（包括卵巢，子宫的血管瘤和脾脏的血管肉瘤）发生率增加。在大鼠的试验中，当剂量至人体剂量的24倍时，雌性大鼠的肝细胞腺瘤的发生率增加，混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率也增加。当剂量至人体剂量的35倍和24倍时，分别在雄性大鼠和雌性大鼠身上发现有脑胶质瘤。当剂量至人体剂量的4倍时，在雌性大鼠身上发现有皮肤纤维瘤。