• 先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞 
  
• 左心室射血分数＜40% 
  
• 伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥2级 
  
• 年龄≥75岁 
  
• 年龄≥65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压

口服，应用水整粒吞服，餐时或餐后服用均可。请勿打开胶囊。

成人的推荐剂量为每日口服300mg，即每次1粒150mg的胶囊，每日两次。应维持长期的治疗。

特殊人群：

1. 存在出血风险的患者

下面列出了增加出血风险的因素：如，年龄≥75岁、中度肾功能损害酐清除率(CrCL)30~50 ml/min，或接受强效P-糖蛋白(P-gp)抑制剂联合治疗(参见【药代动力学】中的殊人群)，抗血小板药物联合治疗或之前曾发生胃肠道出血(参见【注意事项】)等。对于存在上述一种或多种风险因素的患者，医生可考虑将患者的每日剂量减少为220mg，即每次1粒110mg的胶囊，每日两次。

2. 肾功能损害患者

在开始本品治疗前，应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估，并以此排除重度肾功能损害的患者(即CrCL<30ml/min。尚无数据支持在重度肾功能损害患者(CrCL<30ml/min）中用药；不推荐在这些人群中给予本品治疗(参见【禁忌】)。

轻、中度肾功能损害患者无需调整剂量，对于中度肾功能损害患者（肌酐清除率为30~50ml/min），应当毎年至少进行次肾功能评估。在治疗过程中，当存在肾功能可能出现下降或恶化的临床状况时如血容量不足、脱水，以及有一些特定的合并用药)，应当对肾功能进行评估达比加群可经透析清除；临床试验中的该方法应用于临床的经验有限。

3. 老年患者

80岁及以上年龄的患者治疗剂量为每日220mg，即每次1粒110mg的胶囊，每日两次。

在老年人中开展的药代动力学研究显示，年龄相关的肾功能下降的患者中，药物暴露会增加。

由于肾功能损伤在老年患者(>75岁)中很常见，在开始本品治疗前应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估，并以此排除重度肾功能损害的患者(即CrCL<30ml/min。参见肾功能损害患者的用法用量。

4. 与其他药物的转换治疗

从本品转换为肠道外抗凝治疗

从本品转换为肠道外抗凝治疗应在本品末次给药12小时之后进行。

从肠道外抗凝治疗转换为本品治疗

应在下一次治疗时间前2小时内服用本品，如果患者正在接受维持治疗(如静脉给予普通肝素)，则应在停药时服用本品。

从维生素K拮抗剂转换为本品治疗

应停用维生素K拮抗剂。当INR凝血酶原国际标准化比值<2.0时，可立即给予本品治疗。

从本品转换为维生素K拮抗剂治疗

应当根据患者的肌酐清除率决定何时开始维生素K拮抗剂(VKA）治疗；

当CrCL≥50ml/min时，在达比加群酯停药前3天开始给予VKA治疗；

当30ml/min ＜CrCL＜50ml/min时，在达比加群酯停药前2天给予VKA治疗。

5. 其他

心脏复律：心脏复律过程中，可维持本品治疗。

遗漏服药：若距下次用药时间大于6小时，仍能服用本品漏服的剂量。如果距下次用药不足6小时，则应忽略漏服的剂量。不可为弥补漏服剂量而使用双倍剂量的药物。

安全性总结

已经通过11项临床试验共38，141例患者对泰毕全的安全性进行了总体评估；对其中的23，393例泰毕全患者进行了调查。

在观察达比加群酯在房颤患者中预防卒中和SEE的效果的关键硏究中，共计12，042例患者接受达比加群酯治疗。其中6，059例患者接受达比加群酯每次150m、每日两次的治疗，5，983例患者接受每次110mg、每日两次的治疗。

共有22%接受卒中或SE预防的房颤患者(最长治疗时间为3年)出现不良反应。

最常报告的不良反应是出血，大约16.6%接受卒中和SEE预防治疗的房颤患者发生不同程度的出血。

虽然临床试验中发生频率很低，但大出血或严重出血仍有可能发生，任何部位的出血有可能会导致残疾、危及生命或致命性结果。

不良反应

表1为预防房颤患者血栓栓塞性卒中和SEE研究(RE-LY）试验中所观察到的不良反应，依据系统器官分类(SOC）列出并使用以下惯用发生频率定义进行分类：

十分常见(≥1/10)； 
常见(1/100，<1/10)； 
偶见(≥1/1，000，<1/100)； 
罕见(≥1/10000<1/1，000)； 
十分罕见(<1/10，000）； 
不明确(从现有数据无法估计)。

出血

表2列出了房颤患者血栓栓塞性卒中和SEE预防的关键研究中分类大出血和任何出血的出血事件。

满足以下一项或一项以上标准可称为大出血：

出血伴有血红蛋白水平至少下降20g/L，或导致需输血或血细胞至少达2个单位的出血。

在关键部位或器官发生症状性出血：眼内、颅内、椎管内或伴有骨筋膜室综合征的肌肉内出血、腹膜后出血、关节内出血或心包出血。

满足以下一项或一项以上标准的大出血被称为危及生命的出血：

致死性出血、症状性颅内出血；伴有血红蛋白至少下降50g/L的出血； 
需要输血或血细胞至少达4个单位的出血，伴有低血压而需静脉使用升压药的出血； 
必须外科手术治疗的出血。

与接受华法林治疗者相比，随机接受达比加群酯每次110mg、每日两次和每次150mg、每日两次的患者，总体出血、危及生命的出血和颅内出血风险呈显著下降(p<0.05)。与华法林相比，随机接受达比加群酯每次110mg、每日两次的受试者的大出血风险显著降低（危险比0.81，[p=0.0027)。

与华法林相比，随机接受达比加酯每次150mg、每日两次的受试者的胃肠道大出血风险显著增加（危险比1.47，[p=0.0008)，这种情况主要出现在≥75岁的患者中。

各亚组(如：肾功能损害、年龄、抗血小板药物或P-gp抑制剂等联合用约均表现岀达比加群与华法林相比在预防卒中和SEE方面的益处，以及颅内出血(CH）风险的下降。在使用抗凝血药治疗时大出血风险增加的特定患者亚组中，达比加群的过高出血风险是由胃肠道出血导致，一般出现在达比加群酯治疗开始后的前3~6个月。

心肌梗死

在RE-LY研究中，达比加群酯组的心肌梗死年化事件率为0.82%（达加群酯110mg、每日两次）和0.81%）达比加群酯150mg、每日两次)，华法林组为0.64%(参见【临床试验】)。

已知对活性成分或本品任一辅料过敏者。

重度肾功能损害(CrCl<30ml/min)患者(参见【用法用量】)

临床上显著的活动性出血。

有大出血显著风险的病变或状况，如当前或近期消化道溃疡，高岀血风险的恶性赘生物，近期脑或脊髓损伤，近期脑、脊髓或眼部手术，近眀颅内岀血，已知或可疑的食道静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或主要脊柱内或脑内血管异常。

联合应用任何其他抗凝药物，如普通肝素(UFH），低分子肝素(依诺肝素、达肝素等)，肝素衍生物(磺达肝癸钠等)，口服抗凝药（华法林、利伐沙班、阿哌沙班等)，除非在由该种治疗转换至本品或反之(参见【用法用量】)，以及UFH用于维持中心静脉或动脉置管通畅的必要剂量(参见【药物相互作用】)的这些情况下。

有预期会影响存活时间的肝功能损害或肝病。

联合使用环孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑和决奈达隆(参见【药物相互作用】)。

需要抗凝治疗的人工心脏瓣膜(参见【注意事项】)。

肝功能损害

房颤相关性卒中和SEE预防的临床试验中排除了肝酶増高>2ULN（正常值上限)的患者。对这一患者亚组无治疗经验，所以不推荐该人群使用本品。

出血风险

与其他所有抗凝药物样，出血冈险増高时，应谨慎使用达比加群酯。在接受达比加群酯治疗的过程中，任何部位都可能发生岀血。如果岀现难以解释的血红蛋白和/或红细胞压积或血压的下降，应注意寻找出血部位。

以下因素与达比加群血药浓度增高有关肾功能下降(CrCL30~50ml/min)、年龄≥75岁、低体重<50kg或联合使用强效P-gp抑制剂如：胺碘酮、奎尼丁或维拉帕米)(参见【用法用量】/【药物相互作用】和【药代动力学】)。

联合应用替格瑞洛会使达比加群的暴露量增加，并且可能表现出药效学相互作用，结果导致出血风险增加(参见【药物相互作用】)。

在一项预防非瓣膜性房颤成人患者的卒中和SEE研究中，达比加群与胃肠道(大出血发生率较高相关，达比加群酯150mg每日两次给药后，大出血发生率出现統计学意乂的增加，这种冈险增加出现于老年患者(≥75岁)中。使用乙酰水杨酸(ASA）、氯吡格雷或非甾体抗炎药(NSAID）及存在食管炎、胃炎或需要使用质子泵抑制剂(PPI）或组胺2(H₂)-阻滞剂疗的胃食管反流会増加胃肠道出血的风险。在这些房颤患者中，应考虑达比加群酯的剂量为每日220mg，即服用1粒110mg胶囊，每日两次(参见【用法用量】)。可考虑使用PPI预防GI出血。

联合应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)的患者，出血风险可能增加参见【药物相互作用】)。

建议在整个治疗期间内进行密切临床监测（监测出血或贫血的体征），尤其是当存在合并危险因素时（参见【药理毒理】）。

表3周总结了可能增加出血风险的因素，请同时参见【禁忌】中的禁忌症。

表3可能增加出血风险的因素

• 当存在显著增大出血风险的病变、状况、操作和/或药物治疗（例如NSAIDs，抗血小板药物，SSRIs和SNRIs，参见【药物相互作用】）时，需谨慎地进行风险获益评估。本品仅用于获益大于出血风险时。

• 本品不需要常规抗凝监测。但是，达比加群相关抗凝作用检测可能有助于避免在其他危险因素存在时达比加群的过高暴露。服用本品的患者的INR检测是不可靠的，可能会有INR升高的假阳性报告。因此不应进行INR检测。稀释凝血酶时间(dTT)，蛇静脉酶凝结时间( ECT)和活化部分凝血活酶时间(aPTT)可能提供有效的信息，但这些检查未标准化，解释结果时应谨慎（参见【药理毒理】）。

• 表4显示了可能提示出血风险增高的抗凝检测指标的下限。

• 表4可能提示出血风险增高的抗凝检测指标的下限 
   
   
  （参见【药理毒理】）

• 发生急性肾功能衰竭的患者应停用本品（参见【禁忌】）。

• 体重＜50Kg的患者中数据有限（参见【药代动力学】）。

• 如发生严重出血，应停止治疗，并调查出血来源（参见【药物过量】）。可能导致出血风险增加的药物不应与本品联合给予，或应谨慎给予（参见【药物相互作用】）。

急性缺血性卒中治疗中溶栓药物的使用

• 急性缺血性卒中的治疗时，如果患者的dTT、ECT或aPTT未超过当地参考值的正常上限，可考虑使用溶栓药物。 
  

与P-gp诱导物的相互作用

• 预计本品与P-gp诱导物（如：利福平、贯叶连翘（金丝桃）、卡马西平、或苯妥英等）联合使用会降低达比加群血药浓度，因此应该避免联合使用（参见【药物相互作用】和【药代动力学】）。 
  

手术和操作

• 手术或有创操作会增加使用达比加群酯患者的出血风险。因此，接受外科手术时可能需暂时停用达比加群酯。

• 当因为操作而暂时停用本品治疗时，应谨慎，并进行抗凝监测。肾功能不全患者的达比加群清除可能需要花费较长时间（参见【药代动力学】）。在任何操作之前必须考虑到这一点。在这类情况下，凝血检查（参见【注意事项】和【药理毒理】）可能有助于测定止血功能是否仍然受损。

手术前

• 表5总结了有创或手术操作前停药标准。

• 表5有创或手术操作前停药标准 
  

• 如需进行紧急操作，应暂时停用达比加群酯。在可能的情况下应延迟手术/操作至末次给药后至少12小时。如果不能推迟手术，可能会存在出血风险增加。应就出血风险与操作的紧迫性进行权衡（心脏复律请参见【用法用量】）。

椎管内麻醉/硬膜外麻醉/腰椎穿刺

• 椎管内麻醉等操作可能需要彻底止血。

• 外伤或反复穿刺以及硬膜外导管使用时间延长可能增加椎管或硬膜外血肿的发生风险。在拔除导管后，应至少间隔2小时方可给予首剂达比加群酯。需要密切监测这些患者的神经系统体征和椎管或硬膜外血肿症状。

出血风险增加的手术后患者

• 有出血风险的患者或有过量暴露风险的患者，尤其是中度肾功能不全的患者(CrCL30～50 ml/min)，治疗时应谨慎（参见【注意事项】和【药理毒理】）。应在完全止血后重新开始治疗。 
  

高手术死亡风险和存在血栓栓塞事件的内在危险因素的患者

• 这些患者使用达比加群的有效性和安全性数据有限，因此，他们在使用本品时应谨慎。

心肌梗死

• 在III期研究RE-LY（参见【临床试验】）中，达比加群酯110mg每日两次、达比加群酯150mg每日两次和华法林，心肌梗死(MI)的总体年化事件率分别为0.82%、0.81%和0.64%。在以下亚组中：既往曾有心肌梗死的患者、年龄≥65岁且伴有糖尿病或冠脉疾病的患者、左心室射血分数＜40%的患者和中度肾功能不全的患者，MI的风险较高（与治疗药物无关）；各组间无差异。此外，联合服用ASA+氯吡格雷或仅氯吡格雷的患者，也观察到了较高的心肌梗死风险。 
  

人工心脏瓣膜患者的血栓栓塞和出血事件

• 采用机械人工心脏瓣膜的患者禁用本品（参见【禁忌】）。在RE-ALIGN试验中对采用双叶式机械人工心脏瓣膜患者使用本品的安全性和有效性进行了评价。采用双叶式机械人工心脏瓣膜（最近植入或入组前植入超过3个月）的患者被随机分配到经剂量调整的华法林组或达比加群酯150、220或300毫克每日两次组。由于达比加群酯组比华法林组发生了更多的血栓栓塞事件（瓣膜血栓、卒中、短暂性脑缺血发作和心肌梗死）和更多的大出血事件（主要观察到为由于血流动力学不稳定而需要干预的术后心包渗出），RE-ALIGN试验提前中止。在双叶式机械瓣膜植入术后三天内使用达比加群酯的患者和入组前瓣膜植入超过三个月的患者都观察到了出血和血栓栓塞事件。因此，采用机械人工心脏瓣膜的患者禁用本品（参见【禁忌】）。

• 尚未对有其它瓣膜性心脏病（包括存在的生物心脏瓣膜）的房颤患者使用达比加群酯预防血栓事件进行研究，因此在这些患者中不推荐使用本品。

着色剂

• 本品硬胶囊包含着色剂日落黄(E110)，可能引起过敏反应。 
  

对驾驶和操作机器能力的影响

• 对驾驶和操作机器能力的影响尚未进行研究。

抗凝血药和抗血小板聚集药

• 以下与本品联合使用时可能会增加出血风险的治疗缺乏经验或经验有限：抗凝药物如普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)、和肝素衍生物（磺达肝癸钠、地西卢定）、溶栓药物、维生素K拮抗剂、利伐沙班或其他口服抗凝药（参见【禁忌】），以及抗血小板聚集药物如GPIIb/IIIa受体拮抗剂、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛、右旋糖苷、磺吡酮（参见【注意事项】）。

• 从III期研究RE-LY收集的房颤患者的有限数据观察到，无论达比加群酯还是华法林，联合使用其他口服或注射用抗凝药物均增加大出血发生率约2.5倍，主要存在于从一种抗凝药物换至另一种的情况（参见【禁忌】和【注意事项】）。

• 保持中央静脉或动脉导管通畅所需剂量的UFH可使用（参见【禁忌】）。

• 从III期研究RE-LY收集的房颤患者的数据（参见【临床试验】）观察到，无论达比加群酯还是华法林，联合使用抗血小板药物ASA或氯吡格雷均可导致大出血发生率加倍（参见【注意事项】）。

• 氯吡格雷：在一项纳入健康年青男性志愿者的临床I期研究中，与氯吡格雷单药治疗相比，联合使用达比加群酯和氯吡格雷并未导致毛细血管出血时间的进一步延长。此外．与两者的单药治疗相比，在联合用药时，达比加群AUCt，ss和Cmax，ss、用于评估达比加群效应的凝血指标、或用于评估氯吡格雷效应的指标血小板聚集抑制作用等指标基本保持不变。在使用300mg或600mg氯吡格雷负荷剂量时，达比加群AUCt，ss和Cmax，ss出现30%至40%的增加（参见【注意事项】）（参下面ASA的段落）。

• ASA：曾有一项临床II期研究在房颤患者中考察了达比加群酯和ASA联合使用对患者出血风险的影响，在此项研究中随机联合使用ASA。基于Logistic回归分析，81mg或325mg ASA和达比加群酯150mg每日两次联合使用，可能会使出血风险从12%分别增至18%和24%（参见【注意事项】）。

• NSAIDs：用于围手术期间短期镇痛治疗的NSAIDs与达比加群酯联合给药，己显示与出血风险增高无关。在RE-LY研究中，长期使用NSAIDs会使达比加群酯和华法林的出血风险增加约50%。因此，由于出血的风险，尤其是使用消除半衰期＞12小时的NSAIDs时，建议对出血的体征进行密切观察（参见【注意事项】）。

• LMWH：未对LMWH（如依诺肝素）和达比加群酯的联合使用进行专门研究。从每日一次40mg依诺肝素皮下给药3天转为达比加群酯，依诺肝素最后一次给药24小时后的达比加群暴露量稍微低于达比加群酯单独给药后（单次剂量220mg）。依诺肝素预治疗后给予达比加群酯后观察到的抗FXa/FIIa活性高于达比加群酯单独给药后。这可能是由于依诺肝素治疗的后遗作用，被认为无临床相关性。依诺肝素预治疗未使其他达比加群相关抗凝血检查产生显著变化。

达比加群酯和达比加群代谢特性相关的相互作用

• 达比加群酯和达比加群不通过细胞色素P450系统代谢，而且对人细胞色素P450酶无体外作用。因此，预期不会发生与达比加群相关的药物相互作用。 
  

转运蛋白相互作用

1. P-gp抑制剂： 
   达比加群酯是外流转运体P-gp的底物。预计与强效P-gp抑制剂（如：胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、酮康唑、决奈达隆和克拉霉素）的联合使用会导致达比加群血药浓度升高。如果另外没有专门描述，当达比加群与强效P-gp抑制剂联合使用时，要求进行密切的临床监测（监测出血或贫血的体征）。

   凝血检查有助于发现因达比加群暴露量增加而导致出血风险增加的患者（参见【用法用量】、【注意事项】和【药理毒理】）。

   禁止使用环孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆（参见【禁忌】）。与其他强效P-gp抑制剂（如：胺碘酮、奎尼丁或维拉帕米）联合使用时应谨慎（参见【用法用量】和【注意事项】）。

   酮康唑：酮康唑单次400mg给药可使达比加群总体AUC_0-∞和Cmax分别增加达138%和135%，酮康唑400mg每日一次连续给药这可使达比加群总体AUC_0-∞和Cmax分别增加达153%和149%。酮康唑不影响本品达峰时间、终末半衰期和平均停留时间（参见【注意事项】）。禁止本品与全身性酮康唑联合使用（参见【禁忌】）。

   决奈达隆：当同时给予本品和决奈达隆时，决奈达隆400mg每日两次连续给药可使达比加群总体AUC_0-∞和Cmax分别增加2，4倍和2.3倍（+136%和125%），决奈达隆400mg单次给药可使达比加群总体AUC_0-∞和Cmax分别增加2.1倍和1.9倍（+114%和87%）。达比加群的终末半衰期和肾脏清除率不受决奈达隆的影响。当服用达比加群2小时后单剂量和多剂量给予决奈达隆，达比加群AUC_0-∞分别增加1.3倍和1.6倍。禁忌本品与决奈达隆联合使用。

   胺碘酮：当本品与单剂600mg胺碘酮口服联合使用时，胺碘酮及其活性代谢产物DEA吸收程度和吸收率基本无改变。达比加群的AUC和Cmax则分别增高约60%和50%。相互作用的机制尚未完全阐明。鉴于胺碘酮的半衰期较长，在胺碘酮停药后数周还存在药物相互作用的可能性（参见【注意事项】）。当达比加群酯与胺碘酮联合使用时，尤其在发生出血时，建议进行密切的临床监测，轻度至中度肾功能不全患者尤其需要进行监测。

   奎尼丁：奎尼丁200mg每两小时给药一次至总剂量为1000mg，达比加群酯每日两次连续用药超过三天，在第三天与奎尼丁联用或不联用。以上联合使用奎尼丁的情况下，达比加群AUCt，ss和Cmax，ss分别平均增加53%和56%（参见【注意事项】）。当达比加群酯与奎尼丁联合使用时，尤其在发生出血时，建议进行密切的临床监测，对轻度至中度肾功能不全患者尤其需要进行监测。

   维拉帕米：当达比加群酯(150mg)与口服维拉帕米联合使用时，达比加群的Cmax和AUC增高，但其变化幅度因维拉帕米给药时间和剂型不同而存在差异（参见【注意事项】）。

   在达比加群酯给药前一小时口服给予首剂维拉帕米速释剂型，达比加群暴露量出现最大增高（Cmax增高约180%，AUC增加约150%）。给予缓释剂型(Cmax增高约90%，AUC增加约70%)或维拉帕米多次给药(Cmax增高约60%，AUC增加约50%)，该效应则依次下降。

   当达比加群酯与维拉帕米联合使用时，尤其在发生出血时，建议进行密切的临床监测，对于轻度至中度肾功能损害患者尤其需要进行监测。

   在达比加群酯给药两小时后给予维拉帕米则未观察到有意义的相互作用（Cmax增高大约10%，AUC增加大约20%）。这可以被解释为达比加群在给药两小时后己被完全吸收（参见【注意事项】）。

   克拉霉素：当健康志愿者联合使用克拉霉素500 mg每日两次与达比加群酯时，观察到AUC增加大约19%，Cmax增高大约15%，无任何临床安全性问题。但是，服用达比加群的患者联合使用克拉霉素时，不能排除临床相关相互作用。因此，当达比加群酯与克拉霉素联合使用时，尤其在发生出血时，应进行密切的监测，对于轻度至中度肾功能不全患者尤其需要进行密切监测。

   未对以下强效P-gp抑制剂进行临床研究，但根据体外研究结果，预计与酮康唑有相似效果：

   伊曲康唑、他克莫司和环孢菌素，这些药物禁止与本品同时使用（参见【禁忌】）。

   未获得泊沙康唑的临床和体外研究结果，不建议泊沙康唑与本品联合使用。

2. P-gp诱导物： 
   预计与P-gp诱导物（如：利福平、贯叶连翘（金丝桃）、卡马西平、或苯妥英等）联合使用会降低达比加群血药浓度，因此应该避免联合使用（参见【注意事项】和【药代动力学】）。

   利福平：在达比加群酯给药前给予诱导物利福平600mg每日一次连续七天，可使达比加群暴露峰值和暴露总量分别降低65.5%和67%。在利福平停药后第七天，诱导效应减小，从而使得达比加群暴露量接近参比值。再过七天之后，未发现生物利用度出现进一步的增高。

3. 影响P-gp的其他药物： 
   蛋白酶抑制剂（包括利托那韦及其与其他蛋白酶抑制剂的复方制剂）会影响P-gp（作为抑制剂或诱导物）。未对它们进行过研究，因此不建议与本品联合使用。

4. P-gp底物： 
   地高辛：在一项纳入24名健康人的研究中，当本品与地高辛联合使用时，未观察到对地高辛产生影响，也未观察到达比加群暴露量产生具有临床相关性的改变。

5. 联合应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRIs)：
   RE-LY的所有治疗组中，SSRIs和SNRIs均增加出血风险。

6. 胃内pH值：

   1. 泮托拉唑：当达比加群酯与泮托拉唑联合使用时，曾经观察到达比加群血药浓度时间曲线下面积出现大约30%的下降。临床研究中曾经将泮托拉唑和其他质子泵抑制剂(PPI)与本品联合使用，并未观察到对本品疗效方面的影响。

   2. 雷尼替丁：雷尼替丁与达比加群酯联合使用未对达比加群吸收程度产生临床上相关性影响。

达比加群酯临床疗效的证据源自RE-LY研究(长期抗凝治疗的随机评价)，这是一项在伴有中度至高度卒中和SEE风险的房颤患者中开展的达加群酯2种设置剂量(110mg和150mg每日两次）与开放华法林比較的多中心、多国、随机平行硏究。本项硏究的主要目的是确定达比加群在减少复合终点卒中和SEE方面是否非劣效于华法林。同时分析其统计优效性。

RE-LY研究中，共有18，113名患者被随机分组，平均年龄为71.5岁，CHADS2评分平均为2.1。患者人群中有64%为男性、70%为白种人、16%为亚洲人。对于随机化分配到华法林组的患者，治疗窗(NR2~3)内时间(TTR）平均百分比为64.4%（中位TTR67%)。

RE-LY研究显示，达比加群酯110mg每日使用两次在预防房颤患者卒中和SEE方面不劣于华法林，同时降低颅内出血(ICH、总体出血和大出血风险。与华法林相比，150mg每日使用两次的剂量，显著降低血性卒中、出血性卒中、血管性死亡、颅内出血和总体出血的风险。该剂量的大出血发生率与华法林相当。

使用达比加群酯110mg每日两次和150mg每日两次与华法林相比心肌梗死发生率略增加但无統计学差异分别为危险比1.29；p=0.0929和危险比1.27；p=0.1240。）INR监测情况越差，达比加群酯相比华法林的获益越明显。

表6~8列出了总体人群中关键结果的详细信息

表9~10列出了相关亚群中主要有效性和安全性终点的结果：

在主要终点卒中和SEE方面，所有亚组（即年龄、体重、性别、肾功能、种族等）较华法林组的危险比均无明确的差异。

对于主要安全性终点大出血，治疗效果和年龄之间有相互作用。达比加群与华法林相比出血的相对风险随年龄增加。75岁以上患者的相对风险最高。联合抗血小板药物ASA或氯吡格雷，均会导致达比加群和华法林组大出血事件（MBE）发生率加倍。治疗效果与肾功能和CHADS，₂评分亚组无显著相互作用。

种族来源

在白种人、非洲裔美国人、西班牙人、日本人或中国患者之间未见有临床相关的种族差异。

具有人工心脏瓣膜的患者预防血栓栓塞的临床试验

一项Ⅱ期临床试验共对252名最近进行了机械瓣膜置换术（即当前处于住院期内）的患者和超过3个月之前接受机械性心脏瓣膜置换术的患者采用达比加群酯和华法林治疗的情况进行了调查。与华法林组相比，达比加群组具有更多的血栓栓塞事件（主要为卒中和症状性/非症状性人工瓣膜血栓）和更多的出血事件。在术后早期患者中，大出血主要表现为出血性心包积液，尤其是在心脏瓣膜置换术后较早（第3天）开始达比加群酯治疗的患者（参见【禁忌】）。

根据安全性药理学、重复剂量毒性和遗传毒性的常规研究，非临床数据表明本品对人体无特殊危害。

重复剂量毒性研究中观察到的效果是由于达比加群放大的药效学作用所致。

对雌性动物生育力的影响表现为70mg/kg（相当于患者血浆暴露水平的5倍）时着床数下降和着床前损失增加。在对母体产生毒性的剂量下（相当于患者血浆暴露水平的5～10倍），观察到大鼠和家兔的胎仔体重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔变异性增加。在出生前和出生后的研究中，在对母体产生毒性的剂量水平下（高于患者中观察到的血浆暴露水平的4倍），观察到胎仔死亡率增加。