活性成分：硼替佐米

多发性骨髓瘤

本品可联合美法仑和泼尼松(MP方案)用于既往未经治疗的且不适合大剂量化疗和骨髓移植的多发性骨髓瘤患者的治疗；或单药用于至少接受过一种或一种以上治疗后复发的多发性骨髓瘤患者的治疗。

套细胞淋巴瘤

本品可联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松，用于既往未经治疗的并且不适合接受造血干细胞移植的套细胞淋巴瘤成人患者；或用于复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗，患者在使用本品前至少接受过一种治疗。

多发性骨髓瘤，皮下注射：浓度2.5mg/ml ，大腿或腹部轮流注射。

初治套细胞淋巴瘤： 静脉注射，1.3 mg/m²，3周一个疗程（第1,4,8,11天给药；12-21天停药），共6个疗程。

本品可采用下列给药方法：

• 3-5秒静脉推注(浓度1 mg/mL)，或者

• 皮下(浓度2.5 mg/mL)

由于每种给药途径的重溶浓度不同，因此计算给药体积时须仔细。

鞘内注射会导致死亡。

未经治疗的多发性骨髓瘤患者

本品在联合口服美法仑和口服泼尼松进行治疗时，每个疗程6周(如表1所示)，共9个疗程。在第1~4疗程内，每周给予本品2次(第1、4、8、11、22、25、29和32天)。在第5~9疗程内，每周给予本品1次(第1、8、22和29天)。两次给药至少间隔72小时。

本品与美法仑、泼尼松联合治疗的剂量调整

本品与美法仑、泼尼松联合治疗的任一疗程开始之前，患者应符合以下条件：

• 血小板计数应≥70×109/L ，ANC应≥1.0×109/L

• 非血液学毒性应降至1级或基线水平

美法仑和泼尼松的有关信息请参见其说明书。

复发的多发性骨髓瘤患者和复发的套细胞淋巴瘤患者

单药

治疗推荐剂量

本品的推荐剂量为单次注射1.3mg/m2，每周注射2次，连续注射2周(即在第1、4、8和11天注射)后停药10天(即从第12至第21天)。

3周为1个疗程，两次给药至少间隔72小时。

对于超过8个疗程的延续性治疗，可按标准方案给药。对于复发的多发性骨髓瘤患者，也可以按每周1次给药、连续给药4周的维持方案(第1、8、15和22天)，随后是13天的休息期(第23至35天)。

剂量调整以及重新开始治疗

当发生任何3级非血液学毒性或任何4级血液学毒性(不包括下面讨论的神经病变)时，应暂停本品治疗。一旦毒性症状得到缓解，可以重新开始本品的治疗，剂量减少25%(例如：1.3mg/m2降低到1.0mg/m2；1.0mg/m2降低到0.7mg/m2)。

如果患者发生与本品治疗有关的神经性疼痛或外周感觉神经病，建议按下表推荐的调整剂量进行治疗，主治医生应根据患者实际病情选择合适的剂量调整方案。有因严重自主神经病变导致中断或停止治疗的报告。如果患者本身患有严重的神经病变，只有权衡利弊后方可使用本品。

未经治疗的套细胞淋巴瘤患者

本品与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松联合用药的推荐剂量

本品剂量参见单药治疗部分。需治疗6个疗程，对于在第6个疗程首次记录缓解的患者，推荐再接受2个疗程的治疗。

3周为1个疗程，在每个疗程的第1天静脉输注以下药物：利妥昔单抗375 mg/m² 、环磷酰胺750 mg/m²、多柔比星50 mg/m² 。在每个疗程的第1、2、3、4和5天口服泼尼松100 mg/m² 。

未经治疗的套细胞淋巴瘤患者在治疗期间的剂量调整

每个疗程的第1天之前(第一疗程除外)：

• 血小板计数应≥100×109 /L且中性粒细胞绝对计数(ANC)应≥1.5×10⁹ /L

• 血红蛋白应≥8g /dL(≥4.96 mmol /L)

• 非血液学毒性应已恢复到1级或基线水平 如果发生任何3级非血液学毒性或3级血液学毒性(不包括神经病变)，必须暂停本品治疗。

肝功能损伤患者

轻度肝功能损伤患者不需要调整起始剂量并应按推荐剂量治疗。中重度肝功能损伤患者使用本品的起始剂量应降为0.7mg/m² ，根据患者第一个周期的耐受性，随后的治疗剂量增加至1.0mg/m2或进一步降至0.5mg/m² 。

肾功能损伤的患者

本品的药代动力学不受患者肾功能损伤程度的影响，故肾功能损伤的患者无需调整本品的剂量。由于透析会降低本品的浓度，故应该在透析结束后再给予本品。

给药方法

本品采取静脉或皮下给药。静脉给药时，本品应通过外周或中心静脉内导管进行3-5秒静脉推注，之后使用0.9%氯化钠注射液进行冲洗。皮下给药时，应将重溶溶液注射到大腿(右侧或左侧)或腹部(右侧或左侧)。多次皮下注射时应轮换使用不同注射部位。

如果皮下注射本品之后发生局部注射部位反应的话，可采用较低浓度(用1 mg/mL替代2.5 mg/mL)的本品溶液进行皮下给药，或者转为静脉注射。

复发或难治性多发性骨髓瘤患者静脉注射给药的临床试验不良反应总结

在三项临床研究中评价了硼替佐米在推荐剂量1.3mg/m² 下的疗效和安全性，包括一项随机的地塞米松对照III期试验(M34101-039)，治疗669例经1~3线治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤患者；一项单臂、开放性、多中心的II期试验，治疗202例至少曾接受过2种治疗且近期发现疾病进展的患者(M34100-025)；一项评价硼替佐米剂量-效应的II期临床试验，对复发性多发性骨髓瘤患者使用硼替佐米1.0mg/m² 或1.3mg/m² 治疗(M34100-024)，这些患者曾在一线治疗过程中或过后发生疾病进展或复发。

表6：在治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的II期和III期临床试验中硼替佐米的不良反应

复发的多发性骨髓瘤患者静脉注射给药对比皮下给药的临床试验不良反应总结

在一项III期临床试验中评价硼替佐米皮下给药在推荐剂量1.3mg/m2下的安全性和有效性。这是一项在222名复发的多发性骨髓瘤患者中进行的皮下给药对比静脉注射给药的随机、对照试验。

虽然静脉注射给药与皮下给药治疗组的总体安全性数据类似，下表重点列出了在两个治疗组中总发生率相差超过10%的药物不良反应。

接受皮下给药的患者发生3级或以上毒性的治疗中出现的药物不良反应的总发生率比静脉给药组低13%(分别为57% 对 70%)，导致停用硼替佐米的比例比静脉给药组低5%(22% 对 27%)。

有关腹泻(皮下组为24% 对静注组为36%)、胃肠和腹部疼痛(皮下组为6% 对静注组为19%)、虚弱状态(皮下组为27% 对静注组为39%)、上呼吸道感染(皮下组为14% 对静注组为26%)以及周围神经病变(不另分类)(皮下组为38% 对静注组为53%)的总体发生率，皮下组比静注组低12%~15%。另外，3级及以上毒性的周围神经病变的发生率皮下组比静注组低10%(皮下组为6% 对静注组为16%)，而且因外周感觉神经病而停药的比例皮下组比静注组低8%。

有6%的患者报告在皮下给药后出现了局部不良反应，多数为发红。只有2名(1%)受试者报告有重度反应。这些重度局部反应包括1例瘙痒，1例发红。这些反应很少导致剂量调整，经过6天(中位数)后均消退。

复发的多发性骨髓瘤患者的再治疗

下表总结了经静脉注射硼替佐米再治疗的复发的多发性骨髓瘤患者中，至少10%患者报告的硼替佐米药物不良反应(MMY-2036研究)。

硼替佐米联合给药治疗复发的多发性骨髓瘤患者的临床试验总结

下表总结了接受硼替佐米联合地塞米松(MMY-2045研究)或硼替佐米联合聚乙二醇多柔比星脂质体(DOXIL-MMY-3001研究)治疗复发的多发性骨髓瘤，至少10%患者报告的药物不良反应。

未经治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验不良反应总结

下表列出了在一项前瞻性III期研究中，未经治疗的340例多发性骨髓瘤患者，硼替佐米静脉注射(1.3 mg/m² )合用MP联合疗法[美法仑(9mg/m² )和泼尼松(60mg/m² )]的安全性数据。

带状疱疹病毒再激活

医生应考虑对使用硼替佐米的患者给予抗病毒预防性治疗。在参加III期研究的未经治疗的多发性骨髓瘤患者中，与MP治疗组相比，带状疱疹的再激活在硼替佐米合用MP组的患者中更常见(分别为4%和14%)。

在硼替佐米合用MP治疗组中，26%的患者接受了抗病毒预防，在未接受预防性抗病毒治疗的患者中带状疱疹发生率为17%，而在接受预防性抗病毒治疗的患者中为3%。

在未经治疗的且适合骨髓移植的多发性骨髓瘤患者接受硼替佐米静脉注射(1.3mg/m²)后，可能与硼替佐米有因果关联的不良反应列于下表。在MMY-3003研究中，410名接受硼替佐米联合多柔比星和地塞米松治疗的患者与411名接受长春新碱、多柔比星和地塞米松治疗的患者进行对比；在IFM2005-01研究中，239名接受硼替佐米仅联合地塞米松治疗的患者与239名接受长春新碱、多柔比星和地塞米松治疗的患者进行对比；在MMY-3010研究中，130名接受硼替佐米联合沙利度胺和地塞米松治疗的患者与126名接受沙利度胺和地塞米松治疗的患者进行对比。上述三项研究(MMY3003、IFM2005-01和MMY3010)若在移植情况下进行，则下表中所列不良反应仅限于诱导期。

中国患者的不良反应

此项针对未经治疗的多发性骨髓瘤患者的研究入选了41例中国患者，其中20例被随机分入硼替佐米联合MP治疗组，21例被随机分入MP治疗组。下表列出了中国患者在治疗中出现的药物相关不良事件。 
  

未经治疗的套细胞淋巴瘤患者的临床试验总结

表14描述了一项前瞻性随机研究的安全性数据，该研究中240例未经治疗的套细胞淋巴瘤患者接受硼替佐米静脉注射(1.3 mg/m² )与利妥昔单抗(375 mg/m² )、环磷酰胺(750 mg/m² )、多柔比星(50 mg/m² )和泼尼松(100 mg/m2)(VcR-CAP)联合治疗。

两组中≥3级出血事件的发生率相似(VcR-CAP组4例，R-CHOP组3例)。VcR-CAP组的所有≥3级出血事件均消退且无后遗症。

VcR-CAP组中有31%患者报告了感染，R-CHOP组中有23%患者报告了感染。两组均报告了呼吸道和肺部感染事件，主要的首选术语为感染性肺炎(VcR-CAP组为8%，R-CHOP组为5%)。

VcR-CAP组和R-CHOP组带状疱疹再激活的发生率分别为4.6%和0.8%。研究方案修订版中规定必须使用预防性抗病毒治疗。

上市后经验

以上临床试验中未报告的，但有临床重要意义的药物不良反应列于表15。

以下不良反应的发生率是基于硼替佐米上市后的全球用药经验。不良反应根据发生频率分为：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100，且<1/10)；偶见(≥1/1000，且<1/100)；罕见(≥1/10000，且<1/1000)；十分罕见(<1/10000，包括个别病例)。

如下自发报告的不良反应数据并不能精确评价在临床试验和流行病学研究中得出的发生率。并不代表临床试验或流行病学研究中所示的真实发生率。

表15: 上市后不良反应报告

应在有抗肿瘤药物使用经验的医生监督下使用，且应在使用本品的过程中频繁地监测全血细胞计数(CBC)。本品为抗肿瘤药物，配制时应小心，戴手套操作以防皮肤接触。

硼替佐米曾有因不慎的鞘内注射而致死亡的病例报告。因此，本品仅用于静脉和皮下给药，严禁鞘内注射。

总体上，硼替佐米单药治疗的安全性特点与联合美法仑和泼尼松的治疗方案观察到的相似。

周围神经病变

使用本品治疗可能会导致周围神经病变(PN)，主要影响感觉神经，但是也有伴或不伴外周感觉神经病的重度运动神经病的报告。

曾出现周围神经病变症状(脚或手有麻木、疼痛或灼烧感)或周围神经病变体征的患者在使用本品治疗期间神经病变的症状(包括≥3级)可能加重。

建议监测此类患者神经病变的症状，如灼烧感、感觉过敏、感觉减退、感觉异常、不适感、神经性疼痛或乏力。

在一项对比硼替佐米静脉注射与皮下注射的III期试验中，皮下给药组2级及2级以上的周围神经病变事件的发生率为24%，静脉给药组为41% (p=0.0124)。皮下组3级及3级以上的周围神经病变的发生率为6%，而静注组为16% (p=0.0264)(表 8)。

因此在静脉注射与皮下注射两组治疗反应率相当的基础上，从皮下给药开始治疗可使已有周围神经病变或周围神经病变高危患者获益。

如果患者出现新的周围神经病变或其症状加重，可能需要调整本品的剂量、治疗方案或调整为皮下给药途径。在一项硼替佐米对地塞米松单药治疗多发性骨髓瘤的III期试验中，随着剂量的调整，有51%的2级及2级以上的周围神经病变患者报告周围神经病变有改善或消失。在一项多发性骨髓瘤的II期试验中，因2级神经病变而退出或有3级及以上周围神经病变的患者中有73%报告周围神经病变改善或消失。在套细胞淋巴瘤中尚未对周围神经病变的长期转归进行过研究。

低血压 在单药治疗多发性骨髓瘤的II期和III期试验中，低血压(直立性或体位性及未特殊说明的低血压)的发生率为11%至12%。此现象在整个治疗过程中均能观察到。对于有晕厥的病史、正在服用能导致低血压的药物或者脱水的患者，建议慎用本品。可以通过调整抗高血压药物、补液或使用盐皮质类激素和/或拟交感神经药物治疗直立性或体位性低血压。

心脏疾病

有发生急性充血性心衰或恶化，和/或发生左心室射血分数降低的报告，其中包括无左心室射血分数降低风险或危险系数极低患者的报告。

应对存在此危险的患者或有心脏疾病的患者进行密切监测。一项单药治疗多发性骨髓瘤的III期试验中，硼替佐米组突发心脏疾病的发生率为15%，地塞米松组为13%。两组心力衰竭(急性肺水肿、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水肿)的发生率相似，分别为5%和4%。有发生QT间期延长的个别案例，但并未确立因果关系。

肝脏的不良事件

对于那些同时使用多种其它药物的患者和有严重基础疾病的患者有罕见的急性肝功能衰竭的报告。其它的肝脏不良事件包括肝酶升高、高胆红素血症和肝炎。停止使用本品，上述改变可能是可逆的。对这些患者再次给药的信息有限。

肺部疾病

曾有患者发生病因不明的急性弥漫性浸润性肺部疾病的报告，例如非感染性肺炎、间质性肺炎、肺浸润性和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)。上述事件中有些是致死性的。日本对上述事件的报告比例较高。对于新出现的肺部疾病症状或症状恶化的患者，应迅速诊断并及时救治。

在一项临床试验中，2例复发的急性髓性白血病患者在接受大剂量(每天2g/m2)的阿糖胞苷持续输注合并柔红霉素和硼替佐米治疗的初期发生了ARDS而死亡。

有报告不伴有左心衰或严重肺疾病的患者出现与硼替佐米相关的肺动脉高压。出现新的心肺疾病或加重，应迅速进行全面诊断评价。

可逆性后部脑病综合征(PRES)

硼替佐米治疗的患者曾报告出现PRES。PRES是一种罕见的、可逆的神经障碍，可表现为癫痫发作、高血压、头痛、昏睡、意识模糊、失明以及其他视觉和神经障碍。脑成像，最好是MRI(磁共振成像)可用于证实该诊断。出现PRES的患者应停用本品。曾有PRES史的患者重新开始本品治疗的安全性尚不清楚。

实验室检查

在使用本品治疗期间应密切监测全血细胞计数。

血小板减少症/中性粒细胞减少症

本品可引起血小板减少症和中性粒细胞减少症，通常在每个疗程的第11天血小板降到最低值，在下一个疗程开始时恢复到基线水平。血小板计数降低和恢复这种周期性模式在对多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的研究中保持一致，并且在任一给药方案中未观察到累积血小板减少症和中性粒细胞减少症的现象。在每次给药前应对血小板计数进行监测。当血小板计数<25000/µL，应停止治疗。

已有与硼替佐米相关的胃肠或脑内出血的报告，此类患者应考虑输血和支持疗法。在一项硼替佐米对比地塞米松的单药治疗多发性骨髓瘤的研究中，平均血小板计数最低值约为基线的40%。

血小板减少的严重程度与治疗前血小板计数的关系列于表16。地塞米松组和硼替佐米组重要的出血事件的发生率(≥3级)相似，分别为5%和4%。

在既往未经治疗的套细胞淋巴瘤患者中进行了一项硼替佐米与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松(VcR-CAP)联合治疗研究，结果显示VcR-CAP组≥4级血小板减少症不良事件的发生率为32%，而利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)组则为2%。VcR-CAP组和R-CHOP组≥3级出血不良事件的发生率分别为1.7%(4例患者)和1.2%(3例患者)。

两组中均无患者因出血事件而死亡。VcR-CAP组中无中枢神经系统(CNS)出血事件，而R-CHOP组中有1例CNS出血事件。VcR-CAP组和R-CHOP组中分别有23%和3%的患者进行了血小板输注。

VcR-CAP组和R-CHOP组≥4级中性粒细胞减少症的发生率分别为70%和52%，VcR-CAP组和R-CHOP组≥4级发热性中性粒细胞减少症的发生率分别为5%和6%。两组中分别有78%和61%的患者接受了集落刺激因子支持性治疗。

胃肠道不良事件

使用本品治疗可能引起恶心、腹泻、便秘和呕吐，有时需要使用止吐药和止泻药治疗。如果患者脱水，应补充体液和电解质。因为患者接受本品治疗可能引起呕吐和/或腹泻，应告知患者采取适当的措施以避免脱水。应告知患者如果出现眩晕、轻度头痛或昏迷应咨询医生。

肿瘤溶解综合征

因为本品是细胞毒性药物，并且可以快速杀死恶性细胞，可能引起肿瘤溶解综合征的并发症。在治疗前处于高肿瘤负荷的患者具有肿瘤溶解综合征的风险，应密切监测此类患者并采取适当的预防措施。

肝功能损伤的患者

本品通过肝酶代谢，在中重度肝功能损伤患者体内的暴露会增加。此类患者在使用本品治疗时应降低起始剂量并应严密监测其毒性。

对驾驶及操作机械能力的影响

本品会引起疲劳、头晕、昏晕或视力模糊。故出现上述症状的患者，不建议驾驶及操作机械。

请置于儿童不易拿到处。

体外和动物离体研究显示，硼替佐米是细胞色素P450(CYP)酶系1A2、2C9、2C19、2D6 和3A4的弱抑制剂。由于CYP2D6对硼替佐米代谢的作用有限(7%)，故可以预期慢代谢表型CYP2D6不会影响硼替佐米的整体分布。

在一项药物相互作用的研究中，评价了酮康唑(CYP3A4强效抑制剂)对硼替佐米药代动力学的作用，12例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均增加了35%。因此，当硼替佐米与CYP3A4抑制剂(如酮康唑、利托那韦)合用时应对患者进行密切的监测。

在一项药物相互作用的研究中，评价了奥美拉唑(CYP2C19强效抑制剂)对硼替佐米的药代动力学的作用，17例患者的数据结果显示其对硼替佐米的药代动力学无明显影响。

在一项药物相互作用试验中评价利福平(CYP3A4强诱导剂)对硼替佐米的药代动力学的作用，6名患者的数据显示硼替佐米AUC平均降低45%。因此，不推荐本品与CYP3A4强诱导剂合用，因为其有效性可能会降低。CYP3A4诱导剂如利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和圣约翰草。在此项药物相互作用试验中还评价了CYP3A4弱诱导剂地塞米松的作用，7名患者的数据显示对硼替佐米的药代动力学没有显著影响。

在一项药物相互作用的研究中，评价了美法仑和泼尼松联合疗法对硼替佐米的作用，21例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均增加了17% 。认为此结果并无临床相关性。

在临床试验中，有糖尿病患者口服降糖药后出现低血糖症和高血糖症的报告。在使用本品治疗时，应密切监测口服抗糖尿病药患者的血糖水平，并注意调节抗糖尿病药的剂量。

告知患者应谨慎合用可能会引起周围神经病变的药物(如胺碘酮、抗病毒药、异烟肼、呋喃妥因或他汀类)及引起血压降低的药物。

至少接受过两种治疗后复发的或者难治的多发性骨髓瘤的临床研究

为了评价本品的安全性和有效性，进行了一项至少曾接受过两种治疗且近期发现病情进展的202例患者参加的开放、单臂、多中心临床研究(M34100-025)。曾接受治疗的中位次数为6。表17对患者入组时的基本情况和疾病特征进行了总结。

静脉给予本品，剂量为1.3mg/m² ，每周注射2次，连续注射2周后停药10天(即21天为1个疗程)，最长8个疗程。研究中考虑到毒性，对剂量进行了调整。那些对本品的治疗显效的患者允许继续参加延续性试验。

对本品单药治疗的疗效情况列于表18中。对本品的缓解率由独立审评委员会根据Bladé等人发表的标准确定。完全缓解要求骨髓中浆细胞小于5%，M-蛋白减少100%，免疫固定电泳检测为阴性(IF-)。表18中同时列出了使用SWOG标准判定的缓解率。SWOG缓解要求血清M-蛋白减少≥75%和／或尿M-蛋白减少≥90%。对188例患者进行疗效评价。9例患者因疾病不可测量不能进行疗效评价。5例患者因前期治疗次数过少而被排除疗效评价。

98%的患者接受了初始剂量1.3mg/m2静脉给药。其中28%的患者在整个试验中维持此剂量，有33%的患者在试验过程中降低了剂量。63%的患者在研究过程中至少保持了一种剂量。通常，确认完全缓解后，患者再继续接受2个疗程的本品治疗。给药疗程的平均值为6。

中位起效时间为38天(范围30~127天)。

所有患者生存时间的中位数为16个月(范围1~18个月)。

在此研究中，对本品的缓解率与曾接受治疗的次数和类型无关。骨髓中浆细胞大于50%或者有细胞遗传学异常的患者存在缓解率降低的可能性。试验中观察到本品对13号染色体异常的患者有效。

对54例多发性骨髓瘤患者进行的量效关系研究(M34100-24)中，注射本品每次1.0 mg/m² 或1.3 mg/m²，每周注射2次，连续2周，停药1周。两个剂量均观察到完全缓解，总缓解率(CR+PR)分别为30%(8/27)和38%(10/26)。

至少接受一种或以上治疗后复发的多发性骨髓瘤的随机、开放性临床研究

在一项国际性、前瞻性、随机(1:1)、分层的开放性III期临床试验[M34101-039 (APEX)]中，比较了本品与大剂量的地塞米松对至疾病进展时间(TTP)的改善作用，本试验纳入了669例曾接受过1到3种治疗的进展性多发性骨髓瘤患者。对大剂量的地塞米松难治的患者和基线期时周围神经病变达2级及2级以上或血小板计数<50000/µL的患者不能参加试验。共对627 例患者进行了疗效评价。

分层因素包括曾接受治疗的种类(1种与1种以上)、较先前治疗的至疾病进展的时间(最后一种治疗期间或治疗停止后6个月内疾病进展与最后一种治疗6个月后复发)和筛选的β2-微球蛋白水平(≤2.5mg/L 与>2.5mg/L)。

患者的基线值和基线期的疾病特征见表 19。

表19：III期试验中患者的基线值和基线期的疾病特征

本品组的患者在接受了8个疗程的(每疗程3周)治疗后接受了3个疗程的(每疗程5周)治疗。在3周治疗中，单独静脉给予本品 1.3mg/m2，每周注射2次，连续注射2周(即在第1、4、8和11天注射)后停药10天(即从第12至第21天)。在5周治疗中，单独静脉给予本品 1.3mg/m2，每周注射1次，连续注射4周(即在第1、8、15和22天注射)后停药13天(即从第23至第35天)。

地塞米松组患者在接受了4个疗程的(每疗程5周)治疗后接受了5个疗程的(每疗程4周)治疗。在5周的治疗中，第1天至第4天、第9天至第12天和第17天至第20天口服地塞米松40mg/天，之后停药15天(即从第21至第35天)。在4周的治疗中，第1天至第4天口服地塞米松40mg/天，之后停药24天(即从第5至第28天)。将口服地塞米松出现疾病进展的患者纳入相关的其他试验中按照标准剂量和方法给予本品治疗。

按计划对至疾病进展时间进行了中期分析之后，地塞米松组停止给药。不论病情如何，所有随机分入地塞米松组的患者都改为接受本品治疗。在试验停止时进行最终的统计分析。由于试验结束较早，所以生存患者(n=534)的随访中位数定为8.3个月。

本品组全部8个疗程(每疗程3周)治疗期间，34%的患者接受了至少1个剂量的本品，在全部11个疗程中有13%的患者接受了至少1个剂量的本品。此试验中本品的给药次数的均值是22，范围是 1至 44。地塞米松4个疗程(每疗程5周)治疗期间， 40%的患者接受了至少1个剂量的地塞米松，在全部9个疗程中有6%的患者接受了至少1个剂量的地塞米松。

上述III期临床试验的事件发生时间分析和缓解率见表20。应用欧洲骨髓移植协作组(EBMT)的标准来评价缓解和进展。完全缓解(CR)：要求骨髓中浆细胞小于5%，血清M-蛋白减少100%，免疫固定电泳检测为阴性(IF-)。部分缓解(PR)：要求最少每6周检测不少于两次，血清M-蛋白减少≥50%和／或尿M-蛋白减少≥90%；钙正常和骨疾病稳定。接近完全缓解(nCR)定义为达到所有完全缓解的标准包括蛋白电泳结果M-蛋白减少100%，但在免疫固定电泳检测中仍可测到M-蛋白(IF+)。

未经治疗的多发性骨髓瘤的随机、开放性临床研究

在682名患者中进行的一项国际多中心、前瞻性、随机 (1:1)的开放性III期临床试验[MMY-3002 (VISTA)]中，研究与MP联合疗法相比，本品(1.3mg/m2)合用MP联合疗法是否可以改善未经治疗的多发性骨髓瘤患者的至疾病进展时间(TTP)。

最长的治疗为9个疗程(约54周)，若出现疾病进展或无法耐受的毒性即可提早终止治疗。患者的基线值和基线期的疾病特征见表 21。

表21：VISTA试验中患者的基线值和基线期的疾病特征

预先设定中期分析，中位随访16.3个月，主要研究终点——至疾病进展时间已经达到，MP组患者交叉到本品合用MP组接受治疗。在中位随访60.1个月时对生存数据进行最终更新。尽管在后续治疗中使用了以本品为基础的化疗方案，本品合用MP组中仍然观察到了有统计学意义的生存获益(HR=0.695；p=0.00043)。MP组的中位生存期预估为43.1个月，本品合用MP组的中位生存期预估为56.4个月，疗效结果见表22

中国患者中的有效性数据总结

上述未经治疗的多发性骨髓瘤研究入选41例中国患者，其中20例被随机分入本品联合MP治疗组，21例被随机分入MP治疗组。表23列出了中国患者亚组的有效性分析结果。

复发的套细胞淋巴瘤的II期单臂临床研究

在一项开放性、单臂、多中心试验中[M34103-053 (PINNACLE)]评价了本品用于治疗复发的或难治的套细胞淋巴瘤患者的安全性和有效性，本试验纳入的155例患者都曾至少接受过一次治疗且疾病进展。

患者的年龄中位数为65岁(42~89岁)，其中81%为男性，92%为白人。75%的患者有一处或多处结外病灶，77%的患者属于套细胞淋巴瘤IV期。91%的患者采用的既往治疗是一种蒽环类抗生素或米托蒽醌、环磷酰胺和利妥昔单抗。37%的患者对既往治疗的最后一线治疗耐药。本品的推荐剂量是1.3mg/m2，每周2次，连续2周(在第1、4、8和11天给药，之后休息10天)。

所有接受本品治疗的患者的中位治疗周期数是4(范围：1~17)，对本品显效的患者的周期中位数是8。试验中本品治疗后的缓解率见表24。【依照国际研讨会缓解标准(International Workshop Response Criteria, IWRC)并基于CT扫描的独立影像学评价确定的本品治疗后的缓解率。】

对生存患者的随访中位数超过13个月，生存中位数尚未得到，1年生存率的Kaplan Meier评估是69%，出现缓解的患者中1- 年生存率的Kaplan Meier评估是94%，达到CR或 CRu的患者中1- 年生存率的Kaplan Meier评估是100% 。

表24：套细胞淋巴瘤的II期试验有效性结果总结

未经治疗的套细胞淋巴瘤临床研究

在487例既往未经治疗的套细胞淋巴瘤(II、III或IV期)成人患者中进行了一项随机、开放性、3期研究(LYM-3002)，以确定本品、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松联合用药(VcR-CAP)与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松联合用药(R-CHOP)相比是否能改善无进展生存期(PFS)。本临床研究采用独立的病理学确证方法和独立的影像学缓解评估方法。

VcR-CAP组患者在第1、4、8和11天静脉注射本品(1.3 mg/m²)，第12-21天停药；患者在21天治疗周期的第1天接受利妥昔单抗(375 mg/m²)、环磷酰胺(750 mg/m²)和多柔比星(50 mg/m²)，并于第1-5天接受泼尼松(100 mg/m²)。在第6周期首次记录缓解的患者再接受2个周期的治疗。

患者中位年龄为66岁，74%为男性，66%为白人，32%是亚裔。 69%的患者骨髓穿刺和/或骨髓活检结果为MCL阳性，54%的患者国际预后指数(IPI)评分为3(中高危)及以上，76%的患者疾病分期为IV期。R-CHOP组和VcR-CAP组的中位治疗周期数为6，两治疗组中分别有17%和14%的患者接受了额外2个周期的治疗。R-CHOP组(83%)和VcR-CAP组(84%)中的大部分患者接受了≥6个周期的治疗。

主要疗效终点为由独立审查委员会(IRC)评估的无进展生存期。次要终点包括至疾病进展时间(TTP)、至下一次抗淋巴瘤治疗时间(TNT)、无治疗间隔期(TFI)、总缓解率(ORR)和完全缓解率(CR/CRu)、总生存期(OS)和缓解持续时间。疗效评估时所用的缓解标准是基于非霍奇金淋巴瘤疗效标准规范化国际研讨会(IWRC)的规定而制定。

在PFS、TTP、TNT、TFI、总体完全缓解率和总生存期方面，VcR-CAP治疗组均有统计学显著获益。在中位随访时间为40个月时，VcR-CAP组的主要终点PFS的中位值(24.7个月)与R-CHOP组的中位值(14.4个月)相比延长了59%(风险比[HR]=0.63；p <0.001)。VcR-CAP组的中位完全缓解持续时间(42.1个月)是R-CHOP组(18个月)的2倍以上，且中位总体缓解持续时间比R-CHOP组长21.4个月。在中位随访时间为40个月时，中位OS值(R-CHOP组为56.3个月，VcR-CAP组未达到)对VcR-CAP组有利(估计HR=0.80；p=0.173)。总生存期延长方面也呈现出对VcR-CAP组有利的趋势；R-CHOP组和VcR-CAP组的4年生存率估计值分别为53.9%和64.4%。表25中列出了中位随访时间为40个月时除OS以外的疗效结果。

在中位随访时间达到82个月后，进行最终OS分析。VcR-CAP组的中位OS为90.7个月，比R-CHOP组（55.7个月）的中位OS多出约三年（HR=0.66；p=0.001）。

疗效结果总结于表25

在复发性多发性骨髓瘤患者中比较本品静脉和皮下给药的随机、开放性临床研究

一项开放性、随机、3期非劣效性研究(MMY-3021)比较了本品皮下给药和静脉给药的疗效和安全性。此项研究入选了222例复发性多发性骨髓瘤患者，以2:1的比例将他们随机分配到接受8个周期的1.3 mg/m²本品皮下或静脉给药。4个周期之后未对本品单药治疗产生最佳缓解(完全缓解(CR)以下)的患者允许在本品给药当日或第二天接受每日地塞米松20 mg。将基线时有≥2级周围神经病变或血小板计数<50,000/µL的患者排除。共有218例患者可进行治疗反应评价。

分层因素是基于患者既往接受过的治疗线数(既往接受过1线治疗和超过1线治疗)及国际分期系统(ISS)中的分期(包含β2微球蛋白和白蛋白水平；I、II或III期)。表26中总结了基线患者和疾病特征。

此项研究达到了其主要目的，即皮下和静脉途径给药本品单药治疗4个周期之后，缓解率(CR+PR)方面皮下给药较静脉给药具有非劣效性，两个组均为42%。此外，缓解相关和事件发生时间相关的次要疗效终点显示皮下和静脉给药之间具有一致结果(表27)。

采用类似于患者推荐给药剂量和给药频率进行动物试验(即2周内每周2次给药，随后休息一周)，观察到的毒性包括重度贫血和血小板减少症以及胃肠道、神经和淋巴组织样系统毒性。动物试验中硼替佐米的神经毒性包括轴突肿胀和周围神经、脊髓神经根以及脊髓束的退行性变化。此外，大脑、眼睛和心脏中出现了多灶性出血和坏死。

心血管毒性：

猴给予约2倍于临床推荐剂量的硼替佐米可造成心率升高，随后伴以严重的进行性低血压、心率过缓并在给药后12到14小时死亡。大于等于1.2mg/m²的剂量可诱导各心脏参数出现与剂量成正比的变化。研究显示硼替佐米可分布于体内大部分组织中，其中包括了心肌。在猴重复给药毒性试验观察到了心肌出血、炎症和坏死。

遗传毒性：

中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验显示硼替佐米具有诱裂变活性(染色体结构畸变)。Ames试验和小鼠体内微核试验结果未显示硼替佐米有遗传毒性。

生殖毒性：

尚未对生育影响进行研究，但在一般毒理学试验中对生殖组织进行了评价。6个月的大鼠毒理试验显示，剂量≥0.3mg/m²(临床推荐剂量的1/4)时硼替佐米可使卵巢发生退化，剂量为1.2mg/m²时可观察到卵巢有退化性改变。本品可能对男性或女性的生育能力有潜在影响。

致癌性：

尚未进行硼替佐米的致癌性研究。

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