拉罗替尼（Larotrectinib）第一种TRK抑制剂，经FDA批准使用基于遗传突变的实体瘤

受体酪氨酸激酶的原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族中的基因突变或重排正在成为广泛癌症中癌细胞生长的重要驱动力。^1-3研究表明，编码TRK蛋白的神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）基因可以异常融合到其他基因上，并增强支持肿瘤生长的细胞信号。在多种肿瘤类型中发现了^3种 NTRK基因融合体，包括软组织肉瘤，唾液腺癌，婴儿纤维肉瘤，甲状腺癌和肺癌。³

2除外TRNG（NGS）方法外，正在开发新型化合物来选择性替代TRK蛋白并阻止聚碳酸酯生长。抑制TRK的小分子的多种临床试验正在各种癌症类型中进行^。2

Larotrectinib获准用于NTRK突变的实体瘤

2018年11月26日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了larotrectinib（Vitrakvi；Loxo Oncology），这是第一种被批准治疗具有NTRK基因融合但无已知获得性并发症性的成人和小儿实体瘤患者的药物突变，转移性或手术切除可能导致严重并发症，没有令人满意的替代疗法或在治疗后进展的情况。^4,5- larotrectinib基于总体缓解率和缓解数据持续时间获得了加速批准。^4-6需要进一步的临床试验的以确认larotrectinib的临床益处。^4,5

FDA专家斯科特·戈特利布（Scott Gottlieb）在评论该批准时说：“今天的批准标志着朝着根据其肿瘤遗传学而不是体内起源的方式治疗癌症迈出了重要的一步。 ” ⁴

作用机理

拉罗替尼是TRK抑制剂，包括TRKA，TRKB和TRKC。⁵这些激酶由基因NTRK1，NTRK2和NTRK3编码。使用体外和体内肿瘤模型，larotrectinib在具有由基因融合或蛋白质调控域缺失引起的TRK蛋白质组成性激活的细胞中，以及在TRK蛋白质过度表达的细胞中显示出抗肿瘤活性。TRKC激酶结构域中的⁵点突变（即G623R，G696A和F617L）导致对larotrectinib的耐药。⁵

剂量和给药

应根据肿瘤标本中是否存在NTRK基因融合来选择患者考虑使用larotrectinib 。目前尚无FDA批准的检测NTRK基因融合的检测方法。^4,5在临床试验中，使用NGS或荧光原位杂交测试在当地实验室中前瞻性地确定了NTRK基因融合阳性状态的鉴定。^5,6

在成人和青少年患者larotrectinib的推荐的起始剂量，并具有≥1微米的体表面积²是100 mg口服，每天两次，与或不与食物，直至疾病进展或不可接受的毒性。⁵对于体表面积＜1 m ^2的小儿患者，拉罗替尼的推荐起始剂量为每天口服两次＜100 mg / m ²。⁵

拉罗替尼有胶囊剂和口服溶液（20 mg / mL）的形式。这些剂型可以互换使用。Larotrectinib胶囊应完整吞服，且不得咀嚼或压碎。⁵

临床试验

根据3项临床试验，评估了larotrectinib在无法切除或转移性实体瘤与NTRK基因融合相关的成人和儿童患者中的疗效。^5,6拉罗替尼的3项临床试验包括成人剂量寻找研究（LOXO-TRK-14001； N = 70）；儿科患者的剂量发现研究（SCOUT； N = 43）；和单臂研究（NAVIGATE； N = 63）。⁵

这3项研究中患者最常见的肿瘤，按频率从高到低的顺序是软组织肉瘤（16％），唾液腺肿瘤（11％），肺癌（10％），甲状腺癌（9％），结肠癌癌症（8％），婴儿纤维肉瘤（8％），原发性中枢神经系统癌症（7％）和黑素瘤（5％）。⁵所有患者在全身治疗后（如果有的话）都有疾病进展，或者需要进行手术并伴有局部晚期癌症的高发病率。^5,6

在这些临床试验中，成年人每天口服两次接受larotrectinib 100毫克。≤18岁的小儿患者接受拉罗替尼的剂量为100毫克/米²，最大剂量为每天两次口服100毫克。继续治疗直至出现不可接受的毒性或疾病进展。^5,6

拉罗替尼的疗效评估基于这3项研究中的前55名患者。疗效结果指标包括总体反应率和反应持续时间，由盲人独立审查委员会使用实体肿瘤反应评估标准（RECIST）指南1.1版确定。^5,6

表中总结了拉罗替尼的主要疗效发现。⁵拉罗替尼的处方信息中提供了按肿瘤类型分类的其他功效数据。最大的患者人群是唾液腺肿瘤（N = 12）和软组织肉瘤（N = 11），这些人群的总缓解率分别为83％和91％^。5

不良事件

拉罗替尼的安全性研究基于176例患者的数据，其中包括70例（40％）的患者接受larotrectinib超过6个月的暴露，以及35例（20％）的患者经历1年以上的暴露。⁵

在接受larotrectinib的患者中观察到的最常见的不良反应（≥20％），以发生频率降低的顺序为：疲劳，恶心，头晕，呕吐，贫血，天冬氨酸转氨酶升高，咳嗽，丙氨酸转氨酶升高，便秘和腹泻。⁵％的3级或4级不良反应发生在51％的患者中。⁵与拉罗替尼相关的最常见（≥2％）严重不良事件为发热，腹泻，败血症，腹痛，脱水，蜂窝织炎和呕吐^。5

3级神经系统不良反应包括del妄（2％），构音障碍（1％），头晕（1％），步态障碍（1％）和感觉异常（1％）；1名患者发生了4级脑病（0.6％）。⁵

37％的患者发生了导致治疗中断或拉罗替尼剂量减少的不良反应，而13％的患者由于不良反应而永久停用了拉罗替尼。⁵

拉罗替尼没有禁忌症^。5

药物相互作用

Larotrectinib不应与强效细胞色素（CY）P3A4抑制剂合用。如果不能避免同时给药，拉罗替尼的剂量应减少50％。在停止CYP3A4抑制剂的3至5个消除半衰期后，可以恢复在开始使用CYP3A4抑制剂之前服用的larotrectinib剂量^。5

在停止CYP3A4诱导剂的3至5个消除半衰期后，可以恢复在开始CYP3A4 。如果无法避免共同参与，则拉罗替尼的剂量应加倍。诱导剂之前服用的larotrectinib剂量^。5

在特定人群中使用

拉罗替尼可导致胎儿伤害。具有生殖潜能的女性应在治疗期间以及最后一次使用larotrectinib后至少1周内使用有效的避孕方法。具有生殖潜力的男性应在治疗期间和最后一次larotrectinib给药后至少1周内使用有效的避孕方法^。5

女性在使用larotrectinib治疗期间以及最终剂量后至少1周内扭曲母乳替代^。5

由于在临床试验中接受拉罗替尼的成年和小儿患者人数很少，这些研究的单臂设计以及其他因素（即，成年和小儿患者对感染的易感性差异）无法确定拉罗替尼的⁵与成人引用，儿童发生的严重不良反应更为普遍（每位患者增加≥5％），体重增加（11％对2％）和中性粒细胞减少（20％对2％）。⁵拉罗替尼在儿童和成人中的药代动力学相似^。5

警告和注意事项

拉罗替尼治疗已经报道了神经毒性。大多数神经系统不良反应发生在治疗的前3个月内（1天至2。2年）^。5

有头晕（3％），步态不稳（1％），ir妄（1％），记忆力减退（1％）和震颤（1％）的患者需要调整larotrectinib剂量^。5根据神经毒性的严重程度，应停止或永久停止拉罗替尼治疗^。5

拉罗替尼治疗已报道肝毒性，包括转氨酶升高。接受拉罗替尼治疗的患者应在治疗的第一个月中每2周进行一次肝脏测试监测，包括丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶，然后在临床上每月一次^。5

摘要

Larotrectinib是TRK的新型口服抑制剂，是第一种被批准用于治疗与NTRK基因融合相关的实体瘤的成人和儿童患者的疗法。它被批准用于实体瘤患者和具有进行性转移性疾病且没有令人满意的替代疗法的生物标志物。由于这种与组织无关的药物在该患者人群中已显示出持续的反应和安全性，因此larotrectinib代表了精准医学和肿瘤药物开发的一个新的初级。

参考文献

1.      Vaishnavi A，Le AT，Doebele RC。在治疗的新时代，追踪旧的癌基因。巨蟹座Discov。2015年；5：25-34。

2.      兰格（朗格AM），罗宏伟（LO HW）在临床癌症治疗中抑制TRK蛋白。癌症（巴塞尔）。2018; 10：105。

3.      ESMO公开赛。2016年；Amatu A，Sartore-Bianchi A，Siena S. NTRK基因融合蛋白是跨多种肿瘤类型的新型癌症治疗靶标。1：e000023。

4.      美国食品和药物管理局。FDA批准了针对肿瘤的主要遗传驱动力而不是特定类型肿瘤的肿瘤药物。2018年11月26日.www.fda.gov /新闻活动/新闻/ PressAnnouncements / ucm626710.htm。于2019年1月13日访问。

5.      Vitrakvi（larotrectinib）胶囊/口服溶液[处方信息]。注射器州斯坦福德：Loxo肿瘤学；2018年11月。

6.      拉罗替尼在成人和儿童TRK融合预防癌症中的功效。新英格兰医学杂志。2018年；Drilon A，Laetsch TW，Kummar S等。378：731-739。