1. 结肠癌辅助化疗：

   卡培他滨适用于Dukes‘C期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。其治疗的无病生存期 （DFS） 不亚于5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联合方案 （5-FU/LV） 。卡培他滨单药或与其他药物联合化疗均不能延长总生存期 （OS） ，但已有试验数据表明在联合化疗方案中卡培他滨可较5-FU/LV改善无病生存期。医师在开具处方使用卡培他滨单药对Dukes’C期结肠癌进行辅助治疗时，可参考以上研究结果。用于支持该适应症的数据来自国外临床研究（见【临床试验】部分内容）。

2. 结直肠癌：

   卡培他滨单药或与奥沙利铂联合（XELOX）适用于转移性结直肠癌的一线治疗。

3. 乳腺癌联合化疗：

   卡培他滨可与多西他赛联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌。

4. 乳腺癌单药化疗：

   卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗 （例如已经接受了累积剂量400mg/m²阿霉素或阿霉素同类物） 的转移性乳腺癌患者。耐药的定义为治疗期间疾病继续进展（有或无初始缓解），或完成含有蒽环类药物的辅助化疗后6个月内复发。

5. 胃癌：

   卡培他滨适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗。

6. 胃癌辅助治疗：

   卡培他滨与奥沙利铂联合（XELOX）用于 II 期和 III 期胃腺癌患者根治切除 术后的辅助化疗。

卡培他滨片剂应在餐后 30 分钟内用水整片吞服。卡培他滨片剂不得压碎或切割（见【不良反应】）。如果患者无法整片吞服卡培他滨片剂而必须压碎或切割，则应由接受安全操作细胞毒性药物专业培训的人员进行该操作。

卡培他滨的推荐剂量为1250mg/m²，每日2次口服 （早晚各1次；等于每日总剂量2500mg/m²） ，治疗2周后停药1周，3周为一个疗程。卡培他滨片剂应在餐后30分钟内用水吞服。

在与多西他赛联合使用时，卡培他滨的推荐剂量为1250mg/m²，每日2次，治疗2周后停药1周，与之联用的多西他赛推荐剂量为75mg/m²，每3周1次，静脉滴注1小时。

根据多西他赛的说明书，在对接受卡培他滨和多西他赛联合化疗的患者使用多西他赛前，应常规应用一些化疗辅助药物。

与奥沙利铂联合使用时，在对患者给予奥沙利铂（剂量为130mg/m²，静脉输注2小时）后的当天即可开始卡陪他滨的治疗，剂量为1000mg/m²，每日2次，治疗2周后停药1周。有关奥沙利铂用药以及用药前给予预治疗药物的详细信息，参见奥沙利铂的药品说明书。

表1和表2分别介绍了卡陪他滨的起始剂量为1250mg/m²或1000mg/m²时，标准剂量和降低剂量的计算方法（见剂量调整指南）。

当用于Dukes‘C期结肠癌患者的辅助治疗时，推荐治疗时间为6个月，即卡培他滨1250mg/m²，每日2次口服，治疗2周后停药1周，以3周为一个疗程，共计8个疗程 （24周） 。

剂量调整指南：

在使用中卡培他滨用药剂量可能需要调整，以达到适应患者个体化的需求。使用中应密切监测不良反应，并根据需要调整剂量以使患者能够耐受治疗 （参见【临床试验】部分内容） 。卡培他滨所致的不良反应可通过对症治疗、停药和调整剂量等方式处理。药物一经减量，以后便不应再增加剂量。

当苯妥英和香豆素衍生物类抗凝剂类药物与卡培他滨合用时，可能需要减量 （见【药物相互作用】：抗凝剂）。

发生不良反应时，卡培他滨的剂量调整方案可参照下表进行处理 （见表3和表4） 。

卡培他滨用作单药化疗时的剂量调整见表4。

发生1级不良反应时，不建议进行剂量调整。若出现2级或3级不良反应时，应暂停卡培他滨治疗。一旦不良反应消失或严重程度降为1级，可以用原剂量卡培他滨或按照上表调整的剂量重新开始治疗。若出现4级不良反应，应暂停治疗直至不良反应消失或严重程度降为1级后，再以原剂量的50%重新开始治疗。由于毒性反应而漏服的卡培他滨剂量不再补充或恢复；患者改为继续计划疗程。

1. 特殊人群起始剂量的调整：

   肝功能损害：对由肝转移引起的轻到中度肝功能障碍患者不必调整起始剂量，但应对患者密切监测。目前尚未对严重肝功能障碍患者进行研究。

   肾功能损害：对轻度肾功能损害患者 （肌酐清除率=51-80ml/分[Cockroft和Gault，计算公式详见下文]） 不建议调整卡培他滨的起始剂量。对中度肾功能损害患者 （基线肌酐清除率=30-50ml/分） ，当用于单药化疗或与多西他赛联合化疗时，建议卡培他滨起始剂量减为标准剂量的75% （从1250mg/m²，每日2次减为950mg/m²一天2次） （见【药代动力学】：特殊人群） 。患者出现2级到4级不良事件 （见【注意事项】） 后相应的剂量调整建议根据表3和表4的要求进行。对肾功能中度受损患者起始剂量的调整建议既可应用于卡培他滨单药治疗，也可应用于卡培他滨和多西他赛联合治疗。

   

   老年患者：卡培他滨单药治疗时，不需要对起始剂量进行调整。与年轻患者相比，卡培他滨在老年患者（>60岁）中的不良反应更为显著。卡培他滨与奥沙利铂联合使用时，老年患者（≥65岁）与年轻患者相比出现更多的3-4度不良反应以及导致停药的不良反应。医生应该密切监测卡培他滨对老年患者的作用。

   当卡培他滨与多西他赛联合使用时，在60岁及以上的患者中可观察到3度或4度药物相关性不良事件的发生率升高。因此，对于60岁及以上接受卡培他滨加多西他赛联合治疗的患者，建议将卡培他滨的起始剂量降低至75%。

   与顺铂联合应用，卡培他滨的推荐剂量是1000mg/m²，1天2次，治疗2周后停药1周。顺铂剂量80mg/m²，于每3周疗程的第1天，静脉滴注，2小时滴完。首剂卡培他滨于第一天晚间服用，最后一剂于第15天早晨服用。

   接受卡培他滨和顺铂联合治疗的患者，在给予顺铂前，需按照顺铂的产品说明书给予充分的水化和止吐治疗。

   与顺铂联合，出现了主治医生考虑的并不严重或无生命危险的毒副作用，如：脱发、食欲改变、指甲变色等，可以继续按始剂量治疗，而不需减量或中断。如需要进一步关于顺铂的资料请查询顺铂说明书信息。

2. 对于血液毒性剂量调整

   如果疗程开始时，患者的绝对中性粒细胞计数 （ANC） 大于1000×10⁶/l，血小板计数大于100000×10⁶/l，可以开始新的3周疗程。否则，治疗需要推迟直到血液指标恢复后。血液毒性剂量调整的详细指导见表5。

   

   

   如果治疗期间进行的非计划评估发现剂量限制性毒性，必须中断这一疗程中卡培他滨的给药，在此后的疗程中卡培他滨和顺铂应减量，见表6。

   

   *根据NCIC分级标准

3. 非血液毒性时的剂量调整：卡培他滨

   卡培他滨剂量调整的建议适用于与卡培他滨有关的毒副作用而不是与顺铂或联合治疗有关的毒副作用。如：神经毒性或耳毒性并不需要减少卡培他滨剂量。如果发生2、3或4级非血液毒性反应，必须马上中断或停止卡培他滨治疗，见表3 （也可见第一节，注意事项） 。卡培他滨治疗中断应被算作治疗时间的缺失，缺失的剂量不予补服。应该继续维持原定的治疗方案。如果治疗中计算的肌酐清除率小于30ml/min，应停止卡培他滨治疗。表6总结了根据肌酐清除率进行的卡培他滨和顺铂剂量调整。

4. 非血液毒性的剂量调整：顺铂

   顺铂剂量调整的建议适用于与顺铂治疗有关的毒副作用而不是与卡培他滨或联合给药有关的毒副作用。顺铂剂量调整见顺铂说明书信息。

   肾毒性：治疗前肌酐清除率应大于60ml/min，同时应在每一疗程前根据Cockroft-Gault公式计算出肌酐清除率。第1个疗程后，如果肌酐清除率<60ml/min，水化24小时后必须重新计算。

   肾功能受损的患者，顺铂剂量的调整必须与顺铂说明书信息中的指导一致。

   在应用卡培他滨和顺铂的临床研究中，顾铂剂量调整见表7。

   

   

   *如果肌酐清除低于40ml/min，可以继续单用卡培他滨治疗，只要肌酐清除率>30ml/min。

   恶心或呕吐：对于3、4级恶心或呕吐，尽管已充分预防，后续疗程中顺铂应减量至60mg/m²。

   耳毒性：有听力减退、新出现耳鸣或新的听力图高频听力显著丧失，应终止顺铂，但继续应用卡培他滨。

   神经毒性：出现2级NCI-CTC神经毒性的患者应停用顺铂，但卡培他滨应继续应用。

研究者认为，在卡培他滨针对不同适应症进行单药治疗（结肠癌辅助治疗，转移性结直肠癌和转移性乳腺癌治疗） 和进行联合化疗方案时都有可能发生不良反应.根据7项临床试验集中分析所得出的最高发生率，将各种不良反应归入以下表格中的相应分类中.各频率分类中，不良反应按严重程度由重到轻排列.频率分为非常常见 （≥1/10）、常见（≥5/100-<1/10）和不常见（≥1/1000-<1/100）。 .

希罗达单药治疗-关于希罗达单药治疗安全性的资料来自对结肠癌辅助治疗和转移性乳腺癌或转移性结直肠癌治疗患者的报告。安全性信息包括1项结肠癌辅助治疗Ⅲ期试验（995例患者接受希罗达治疗，974例患者接受5-FU/LV静脉输注治疗）、4项女性乳腺癌II期试验（N=319）及3项 （1项Ⅱ期试验，2项Ⅲ期试验）男女结肠癌试验（N=630）的资料。希罗达单药治疗的安全性在结肠癌辅助治疗患者中与转移性乳腺癌或转移性结直肠癌治疗患者相似，不良反应的强度分级依据NCIC CTC分级系统的毒性分级。

*口腔炎，粘膜炎症，粘膜溃疡，口腔溃疡

7项已完成的临床试验数据表明，不到2%的患者出现皮肤龟裂，可能与接受卡培他滨治疗有关 （N=949） 。

以下为氟嘧啶治疗的已知毒性，据报告在7项已完成的临床试验 （N=949） 中发生率不到5%，可能与卡培他滨使用有关。

1. 胃肠道病症：口干、胃胀，黏膜炎症/溃疡，如食管炎、胃炎、十二指肠炎、结肠炎及胃肠出血

2. 心脏疾患：下肢水肿、心源性胸痛 （如心绞痛） 、心肌病、心肌缺血/梗死、心力衰竭、猝死、心动过速、心律不齐 （如心房纤颤，室性早搏）

3. 神经系统病症：味觉紊乱、失眠症、意识错乱、脑病、小脑功能障碍 （如共济失调、发音困难、平衡功能失调、异常共济失调）

4. 感染和侵染疾病：骨髓抑制、免疫系统损害和/或粘膜屏障受损的相关疾病，如局部和致命全身感染 （包括细菌、病毒、真菌性） 以及败血症

5. 血液和淋巴系统疾病：贫血、骨髓抑制、各类血细胞减少症

6. 皮肤和皮下组织疾病：搔痒症、局部表皮剥脱、皮肤色素沉着、非真菌性甲病、光敏反应、放射治疗回忆综合征

7. 全身病症和给药部位：虚弱、肢痛、嗜眠、胸痛 （非心脏病患者）

8. 眼：眼涩症

9. 呼吸系统：呼吸困难、咳嗽

10. 肌肉骨骼：背痛、肌痛、关节痛

11. 精神障碍：抑郁

12. 临床试验阶段和上市后研究中有报道肝功能衰竭和胆汁郁积性肝炎。尚不能给出这两种疾病与卡培他滨使用之间的因果关系。

卡培他滨联合治疗

表9列出了希罗达联合多种化疗方案治疗各种适应症时发生的，且或发生频率较高的不良反应，但其中排除了希罗达单药治疗时观察到的药物不良反应。各适应症和联合方案组的安全性资料相似。希罗达联合其它化疗治疗时，这些不良事件的发生率≥5%。根据各临床试验中最高的发生率，将不良事件归入下表的各类事件中。一些不良反应在化疗时常见（如多西他赛或奥沙利铂治疗时发生的周围感觉神经病，贝伐人源化单抗治疗时发生的高血压）；但不能排除希罗达治疗加重了这些不良反应的可能。

频率的基数为所有级别不良事件总数，⁺标记的事件除外，其频率基数为3/4级不良反应总数。

希罗达联合化疗时，报告超敏反应（2%）和心肌缺血/心肌梗塞事件（3%）常见，但其发生率不刭5%。

希罗达联合其它化疗时报告的罕见或不常见的不良反应与希罗达单药或所联合化疗药物单药时报告的不良反应一致 （见联合治疗药物的处方信息） 。

实验室异常

下表列出了卡培他滨辅助治疗995名结肠癌患者和949名转移性乳腺癌和结直肠癌患者中观察到的实验室异常（不论是否与治疗有关）。

^a实验室异常分级参照NCIC CTC分级系统。

下表显示了302例卡培他滨联用顺铂治疗的胃癌患者发生的实验室异常，无论这些异常是否与治疗相关。

免疫原性：不适用

上市后报告

基于自发性病例报告和文献病例，从卡培他滨的上市后用药经验中确认下述不良反应。

根据 MedDRA 中的系统器官分类列示药物不良反应，基于如下规则确定药物不良反应的相应频率类别估计结果：十分常见（≥1/10）；常见（≥5/100 至<1/10）；偶见（≥1/1,000 至<1/100）；罕见（≥1/10,000 至<1/1,000）；十分罕见（≥ 1/1,000 至< 1/100）；未知（无法利用现有数据估计）。

暴露于压碎或切割卡培他滨片剂：

在暴露于压碎或切割卡培他滨片剂的情况下，已报告下列不良反应（ADR）：眼刺激、眼肿、皮疹、头痛、感觉错乱、腹泻、恶心、胃刺激和呕吐。

已知对卡培他滨或其任何成分过敏者禁用。

既往对氟尿嘧啶有严重、非预期的反应或已知对氟嘧啶过敏患者禁用卡培他滨。

同其他氟尿嘧啶药物一样，卡培他滨禁用于已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺陷的患者。

卡培他滨不应与索立夫定或其类似物（如溴夫定）同时给药（见【药物相互作用】）。

卡培他滨禁用于严重肾功能损伤患者（肌酐清除率低于30mL/分）。

联合化疗时，如存在任一联合药物相关的禁忌症，则应避免使用该药物。

对于同时服用卡培他滨和香豆素类衍生物抗凝药如华法令和苯丙香豆素的患者，应该频繁监测抗凝反应指标，如INR或凝血酶原时间，以调整抗凝剂的用量。在合并用药期间，曾有凝血参数改变和/或出血，包括死亡的报告。

发生时间：在开始卡培他滨治疗后几天到几个月时间内，也可能在停止使用卡培他滨后1个月内观察到。

腹泻：卡培他滨可引起腹泻，有时比较严重。对于出现严重腹泻的患者应给予密切监护，若患者开始出现脱水，应立即补充液体和电解质。在适当的情况下，应及早开始使用标准止泻治疗药物（如洛哌丁胺）。必要时需降低给药剂量（见【用法用量】）。

脱水：必须预防脱水，并且在脱水出现时及时纠正。病人出现厌食、虚弱、恶心、呕吐或腹泻时早期即可出现脱水。当出现2级（或以上）脱水症状时，必须立即停止本品的治疗，同时纠正脱水。直到病人脱水症状消失，且导致脱水的直接原因被纠正和控制后，才可以重新开始本品治疗。针对此不良事件，调整给药剂量是必要的。

已观察到的卡培他滨的心脏毒性与氟尿嘧啶药物类似，包括心肌梗死、心绞痛、心律不齐、心脏停搏、心功能衰竭和心电图改变。既往有冠状动脉疾病史的患者中这些不良事件可能更常见。

既往有因二氢嘧啶脱氢酶缺乏（DPD）引起的5-氟尿嘧啶相关的罕见、难以预料的严重毒性（例如口腔炎症、腹泻、嗜中性粒细胞减少症和神经毒性）发生。因此无法排除DPD水平降低与5-氟尿嘧啶潜在致死性毒性效应增强之间存在关联的可能。

卡培他滨可引起手足综合征（手掌-足底红肿疼痛或化疗引起肢端红斑），一种皮肤毒性。转移性肿瘤患者接受卡培他滨单药治疗，手足综合征出现的中位时间为79天（范围从11到360天），严重程度为1到3级。

1级手足综合征定义为出现下列任一现象：手和/或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、红斑和/或不影响正常活动的不适。2级手足综合征定义为手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常生活的不适。3级手足综合征定义为手和/或足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常活动的严重不适。

出现2或3级手足综合征时应暂停使用卡培他滨，直至恢复正常或严重程度降至1级。出现3级手足综合征后，再次使用卡培他滨时应减低剂量（见【用法用量】）。卡培他滨与顺铂联合治疗时，针对手足综合征不建议使用维生素B6（吡哆醇）改善症状或二级预防，原因是有报道维生素B6可能降低顺铂的疗效。

卡培他滨可引起高胆红素血症。如果药物相关的胆红素升高>3.0×ULN或肝转氨酶（ALT，AST）升高>2.5×ULN，应立即暂停使用卡培他滨。当胆红素降低至≤3.0×ULN或者肝转氨酶≤2.5×ULN，可恢复使用卡培他滨。

一项药物相互作用研究显示，卡培他滨与单剂量华法林联合给药时，S-华法林的平均AUC显著增加（+57%）。研究结果提示该相互作用可能是由于卡培他滨对细胞色素P450-2C9同工酶系统的抑制作用。对使用卡培他滨同时口服香豆素类衍生物抗凝剂的患者，应密切监测其抗凝反应（INR或PT），并相应调整抗凝剂的剂量（见【药物相互作用】）。

应严密监测卡培他滨治疗的毒性反应。大多数不良反应是可逆的，虽然剂量可能需要限制或降低，但无需终止用药（见【用法用量】）。

肾功能损害

卡培他滨应用于肾功能损害患者时须谨慎。同5-氟尿嘧啶一样，中度肾功能损害患者（肌酐清除率为30-50mL/min[Cockroft和Gault]）治疗相关3或4级不良反应事件的发生率较高。对中度肾功能损害患者（肌酐清除率为30-50mL/min[Cockroft和Gault]），建议卡培他滨的起始给药剂量减为标准剂量的75%。这一剂量调整建议既适用于卡培他滨单药治疗，也适用于卡培他滨联合治疗。如患者出规2-4级不良事件，应严密监测并立即暂停给药，随后的剂量调整可参考相应的剂量调整表格。

肝功能损害

卡培他滨用于肝功能损害患者时应密切监测。非肝转移引起的肝损伤或严重肝损伤对卡培他滨体内分布的影响尚不明确（见特殊人群的药代动力学和特殊用药指南）。

对驾驶和操作机械能力的影响

卡培他滨对驾驶和操作机械的能力产生中度影响。应告知患者，如果其在卡培他滨治疗期间出现不良反应（例如头晕、疲乏和或恶心），则驾驶或操作机械时应谨慎（见【不良反应】）。

使用、操作和处置的特殊说明

未使用过/过期药品的处置

应该最大程度地减少药物排入环境。药物不得通过废水加以处置，而且不能作为生活垃圾加以处置。如果您所在位置有明确的“收集系统”，请使用这些收集系统。

由于希罗达是一种细胞毒性药物，因此应该采用适当的设备和处置程序进行特殊操作。

任何未使用的药物或废弃材料均应该依据当地法规进行处置。

【具有生育能力的女性和男性】

生育力：基于动物研究的证据，卡培他滨可能损害具有生育能力的男性和女性的生育力（见【药理毒理】）

避孕

女性：应建议育龄期女性在接受卡培他滨治疗期间避免怀孕。治疗期间以及卡培他滨末次给药后至少 6 个月内应使用有效的避孕方法。如果患者在接受卡培他滨治疗期间怀孕，则必须解释对胎儿的潜在危害。

男性：基于遗传毒性结果，男性患者及具有生育能力的女性伴侣应在治疗期间以及卡培他滨末次给药后 3 个月内使用有效避孕方法。

香豆素类抗凝剂：在使用卡培他滨并伴随华法林及苯丙香豆素等香豆素衍生物类抗凝剂治疗的患者中，已有凝血指标改变和/或出血的报道。这些情况发生于卡培他滨治疗后数天至数月内，一些患者出现在卡培他滨停用1个月内。在一项药物相互作用的研究中，单次服用20mg华法林后给予卡培他滨治疗，S-华法林的平均AUC增加57%，INR增加91%。对使用卡培他滨同时口服香豆素类衍生物抗凝剂的患者，应常规监测其抗凝参数（INR或PT），并相应调整抗凝剂的剂量。

细胞色素P-4502C9底物：卡培他滨与其他已知经细胞色素P-4502C9代谢药物间的相互作用尚未进行正式研究。卡培他滨应慎与此类药物同用。

苯妥英：据报道，卡培他滨和苯妥英同时服用会增加苯妥英的血浆浓度。尚未进行卡培他滨与苯妥英药物相互作用的正式研究，但推测相互作用的机制可能为卡培他滨抑制CYP2C9同工酶（见香豆素类抗凝剂）。对使用卡培他滨同时服用苯妥英的患者，应常规监测苯妥英的血浆浓度。

药物-食物相互作用：在所有的临床试验中都指导患者在餐后30分钟内服用卡培他滨。现有的安全性和疗效资料都是基于与食物一同服用，因此建议卡培他滨与食物一同服用。

制酸剂：在恶性肿瘤患者中研究了一种含氢氧化铝和氢氧化镁的制酸剂（Maalox）对卡培他滨药代动力学的影响。卡培他滨及其一种代谢产物（5'-DFCR）的血浆浓度轻微增加；对三种主要代谢产物（5'-DFUR、5-FU和FBAL）没有影响。

甲酰四氢叶酸（亚叶酸）：在恶性肿瘤患者中研究了甲酰四氢叶酸对卡培他滨药代动力学的影响，结果显示其对卡培他滨及其代谢产物的药代动力学无影响。但甲酰四氢叶酸对卡培他滨的药效学有影响，且可能增加卡培他滨的毒性。

索立夫定及其类似物：文献显示，由于索立夫定对二氢嘧啶脱氢酶的抑制作用，索立夫定与5-氟尿嘧啶药物间存在显著的临床相互作用。这种相互作用导致氟嘧啶毒性升高，有致死的可能。因此，卡培他滨不应与索立夫定及其类似物（如溴夫定）同时给药（见【禁忌】）。在结束索立夫定及其类似物治疗（如溴夫定）到开始卡培他滨治疗之间必须有至少4周的等待期。

奥沙利铂：奥沙利铂与卡培他滨联合用药时（伴有或不伴有贝伐单抗），卡培他滨或其代谢物，游离铂或总铂的暴露量无临床上显著差异。

在晚期和/或转移性结直肠癌患者中通过一个开放随机临床研究探索卡培他滨连续治疗（1331mg/m²/天，每日2次口服，n=39），卡培他滨间断治疗（2510mg/m²/天，每日2次口服，n=34）以及卡培他滨联合口服甲酰四氢叶酸（LV）（卡培他滨1657 mg/m²/天，每日2次口服，n=35；甲酰四氢叶酸60mg/天）的疗效和安全性，并以之确定卡培他滨的推荐剂量。卡培他滨加甲酰四氢叶酸对提高缓解率并无明显优势，而不良反应却有所增加。

基于总体安全性和有效性，选择卡培他滨1250mg/m²，每日2次口服，治疗2周后停药1周的方案用于进一步临床研究。

结肠癌辅助化疗

单药治疗

在Dukes’C期结肠癌患者中进行了一项多中心随机对照Ⅲ期临床试验（X-ACT研究），研究提供了卡培他滨辅助治疗结肠癌患者的相关数据。

该研究旨在比较卡培他滨与5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸（5－FU/LV）静脉滴注的无病生存率（DFS）。该研究中，1987例患者随机接受卡培他滨或5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸治疗。

卡培他滨用药剂量为1250 mg/m²，每日2次，治疗2周后停药1周，即3周为一个疗程，共计8个疗程（24周）；5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸用药剂量分别为425mg/m²和20mg/m²，在第1天至第5天静脉滴注，以4周为一个疗程，共计6个疗程（24周）。

入组患者需满足以下条件：年龄18至75岁，组织学证实Dukes’C期结肠癌，有至少一个淋巴结阳性，且接受过原发性肿瘤根治术（在随机分组前8周内），无肉眼或显微镜下残余肿瘤的证据。

此外，患者之前应未接受过细胞毒性化疗或免疫治疗（类固醇激素治疗除外），且在随机分组时，ECOG体能评分为0或1(KPS≥70%)，嗜中性粒细胞绝对数（ANC）≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血清肌酐≤1.5倍ULN（正常上限），总胆红素≤1.5倍ULN（正常上限），AST/ALT≤2.5倍ULN（正常上限），癌胚抗原在正常范围内。表13中给出了卡培他滨组和5－FU/LV组患者的人口统计学基线数据。两组之间的基线特征均衡良好。

所有肾功能正常或轻度受损的患者，按照完整的起始剂量1250mg/m²每日两次口服接受治疗。肾功能中度受损（肌酐清除率为30至50 ml/min）患者的起始剂量有所降低（参见【用法用量】部分内容）。

随后，所有患者的用药剂量根据毒性情况按需调整。卡培他滨的剂量调整包括降低剂量、疗程延迟以及暂停治疗（见表14）。

中位随访时间为83个月（6.9年）。在无病生存率（DFS）方面，卡培他滨对比5-FU/LV的风险比为0.88（95%CI:0.77，1.01)。由于风险比的双侧可信区间上限值低于1.20，故认为卡培他滨的疗效同5-FU/LV相比具有非劣效性。

非劣效性界值为1.20，相当于保留了75%的5-FU/LV治疗收益。在总生存期方面，卡培他滨对比5-FU/LV的风险比为0.86（95%CI:0.74，1.01)。5年总生存率，卡培他滨为71.4%，5-FU/LV为68.4%。

联合治疗

一项针对Ⅲ期(Dukes’C)结肠癌患者的多中心、随机、对照的3期临床试验研究了卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）作为结肠癌患者的辅助治疗的疗效（NO16968研究）。该试验中，944名患者随机分配到卡培他滨联合奥沙利铂治疗组中（卡培他滨：前2周每次1000mg/m²，每天2次，然后1周休息调整期；奥沙利铂：每3周的第1天，130mg/m²静脉注射超过2小时），3周为一个周期，共24周；942名患者随机分配到5-FU/亚叶酸(LV)治疗组。在对意向治疗人群(ITT)的无病生存期(DFS)的主要分析中，XELOX组优于5-FU/LV组，HR=0.80（95%CI：0.69，0.93），p=0.0045。XELOX组和5-FU/LV组的3年DFS率分别为71%和67%。

对次要疗效指标无复发生存率(RFS)的分析也支持此结果，XELOX组对比5-FU/LV组的HR为0.78（95%CI：0.67，0.92），p=0.0024。在总生存期(OS)方面，XELOX组也显示出更好的趋势，HR=0.87（95%CI：0.72，1.05），p=0.1486，可降低13%的死亡风险。5年生存率，XELOX组和5-FU/LV组分别为78%和74%。

提供的疗效数据是基于对总生存期59个月的中位观察期和对无病生存期57个月的中位观察期。在7年的中位随访期间，XELOX组保持了统计学优势，无病存活率的HR=0.80（95%CI：0.69，0.93），p=0.0038，无复发生存率的HR=0.78（95%CI：0.67，0.91），p=0.0015。7年生存率，XELOX组和5-FU/LV组分别为73%和67%。初步分析之后的额外两年随访显示，生存率之间的差异从3%增加到6%。

转移性结直肠癌

从两项包括了1207例患者的开放随机多中心临床研究得到的资料，支持卡培他滨用于转移性结直肠癌患者的一线治疗。这两项临床研究设计完全相同，在不同国家的120个中心进行。研究1在美国、加拿大、墨西哥和巴西进行；研究2在欧洲、以色列、澳大利亚、新西兰和台湾进行。

两个试验总共603例患者随机分入卡培他滨治疗组（1250mg/m²，每日2次，治疗2周后停药1周，即3周为一个疗程）；604例患者随机分入5-FU和甲酰四氢叶酸（甲酰四氢叶酸20mg/m²静脉注射后5-氟尿嘧啶425mg/m²静脉快速注射，第1天至第5天用药，每28天一个疗程）治疗组。

两个试验都对总体生存期、疾病进展时间及缓解率（完全及部分缓解）进行了评估。缓解根据WHO的标准定义，并提交给一个独立的审查委员会（IRC）评估。

申办方在未揭盲的情况下根据即定规则对研究者与IRC之间评估的差异进行调和。存活时间的评估按非劣效性分析。卡培他滨组和5-FU/LV组患者的基线人口统计学特征见表16。

两项 III 期临床试验的疗效终点见表 17 及表 18。

在研究1和研究2中，卡培他滨的客观缓解率优于5-FU/LV。通过检验两个治疗组之间潜在的差异，评估两试验中卡培他滨与5-FU的相似性。为了确保卡培他滨具有临床意义上的生存效果，进行了统计分析以确定卡培他滨保留的5-FU/LV的生存效果百分数。

对5-FU/LV生存效果的估计，来自于一篇荟萃分析，该分析总结了10篇文献发表的5-FU对比5-FU/LV的随机研究（其中5-FU/LV与研究1和2中的对照组相似）。比较两种治疗方案所采用的方法是检查最差病例（95%可信区间的上限）在5-FU/LV和卡培他滨间的差别，如果5-FU/LV的生存效果损失超过50%则排除。

结果证明在研究2，5-FU/LV维持的生存效果至少是61%，在研究1至少是10%。合并分析的结果进一步明确了5-FU/LV至少可以维持50%的效果。

应当注意，效果维持的值是基于5-FU/LV对卡培他滨差别的上限。这些结果不能排除卡培他滨与5-FU/LV真正等价的可能性（见表17和表18以及图1）。

转移性结直肠癌一线联合治疗

来自一项国际多中心随机对照III期临床研究（NO16966）的数据支持卡培他滨联合奥沙利铂或联合奥沙利铂与贝伐珠单抗（BV）一线治疗转移性结直肠癌。

该试验包含两个部分：初期2组试验，患者随机接受XELOX或FOLFOX-4治疗；随后的2×2析因部分，分为四组，即XELOX+安慰剂，FOLFOX-4+安慰剂，XELOX+BV以及FOLFOX-4+BV。治疗方案总结列表如下。

在总体比较中，合格患者人群及意向治疗人群的无进展生存期证实了含XELOX组相对于含FOLFOX-4组的非劣效性（见下表）。结果提示，在总生存期方面XELOX与FOLFOX4等效。XELOX＋贝伐珠单抗对比FOLFOX-4＋贝伐珠单抗是一项预先设定的探索性分析。

在治疗亚组比较中，XELOX＋贝伐珠单抗的无进展生存期与FOLFOX-4＋贝伐珠单抗相似(HR=1.01[97.5%CI：0.84，1.22])。至进行主要分析时为止，意向治疗人群的中位随访时间为1.5年。针对额外的一年随访数据进行的分析结果也列于下表中。

来自一项随机对照III期临床研究（CAIRO）的数据支持卡培他滨以起始剂量1000mg/m²治疗2周，每3周一周期，联合伊立替康一线治疗转移性结直肠癌患者。

疗效参数总缓解率(ORR)、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）结果与5-FU、甲酰四氢叶酸、伊立替康的关键研究（FOLFIRI）报告的结果一致。来自一项多中心随机对照II期临床试验(AIO KRK 0604)的中期分析数据同样支持卡培他滨以800mg/m²治疗2周，每3周一周期，联合伊立替康和贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌患者。

128例患者随机接受卡培他滨联合伊立替康(XELIRI)和贝伐珠单抗治疗:卡培他滨(800mg/m²每天2次，治疗2周，休息1周)，伊立替康(在第一天以200mg/m²静脉滴注30分钟，每3周一次)，贝伐珠单抗(在第一天以7.5mg/kg静脉滴注30-90分钟，每3周一次)；总共127例患者随机接受卡培他滨联合奥沙利铂和贝伐珠单抗:卡培他滨(1000mg/m²每日2次，治疗2周，休息1周)，奥沙利铂(在第一天以130 mg/m²静脉滴注2小时，每3周一次)，贝伐珠单抗(在第一天以7.5mg/m²静脉滴注30-90分钟，每3周一次)。

研究人群的平均持续随访周期为26.6个月。在第6个月时，意向治疗人群的无进展生存率分别为84%(XELIRI＋贝伐珠单抗)和76%(XELOX＋贝伐珠单抗)。总缓解率(完全缓解＋部分缓解)分别为56%(XELIRI＋贝伐珠单抗)和53%(XELOX＋贝伐珠单抗)。

平均总的生存率为25.5个月（XELIRI＋贝伐珠单抗）和24.4个月(XELOX＋贝伐珠单抗)。

转移性结直肠癌二线联合治疗

来自一项多中心随机对照III期临床研究(NO16967)的数据，支持卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗转移性结直肠癌。

在该试验中，627位既往接受伊立替康和氟尿嘧啶类一线治疗的转移性结直肠癌患者随机接受XELOX或FOLFOX-4治疗。XELOX和FOLFOX-4的给药方案（不添加安慰剂或贝伐珠单抗）可参考表16。

在符合方案人群和意向治疗人群中，证实XELOX在无进展生存期方面不劣于FOLFOX-4(见下表21)。结果还提示，在总生存期方面XELOX与FOLFOX-4等效。至进行主要分析时为止，意向治疗人群的中位随访时间为2.1年。针对额外的6个月随访数据进行的分析结果也列于下表。

一项合并一线治疗（NO16966研究，初期2组部分）和二线治疗（NO16967研究）的疗效分析结果进一步支持了XELOX相对于FOLFOX-4的非劣效性：符合方案人群的无进展生存期的风险比为1.00（95%CI:0.88，1.14），中位无进展生存期分别为193天(XELOX，508例)和204天(FOLFOX-4，500例)。

这些结果提示，在总生存期方面XELOX与FOLFOX4等效（HR=1.01，[95%CI:0.87，1.17]），中位总生存期分别为468天(XELOX)和478天(FOLFOX-4)。

乳腺癌在临床试验中已经对卡培他滨单药以及与多西他赛联合治疗乳腺癌进行了评估。

乳腺癌联合化疗：根据I期研究的结果确立了卡培他滨在III期临床试验中与多西他赛合用时所使用的剂量。I期试验中，在3周的疗程中使用一定剂量范围的多西他赛与间断使用卡培他滨（治疗14天后停药7天）的疗法联合。联合剂量方案的选择基于3周疗程中使用多西他赛75mg/m²联合卡培他滨（1250mg/m²，每日2次，治疗2周后停药1周）的耐受情况。

多西他赛100mg/m²3周疗程，在III期研究中作为对照组。在欧洲、北美、南美、亚洲和澳大利亚的75个中心进行的一个开放的多中心随机试验对卡培他滨联合多西他赛的疗效进行了评估。

共511例转移性乳腺癌患者入组，基本特点为对蒽环类药物耐药或者在含蒽环类药物方案化疗中或化疗后复发，或在含有蒽环类药物方案辅助化疗中或化疗完成后二年内复发。

255例患者随机分入联合治疗组，以3周为一个疗程接受卡培他滨1250mg/m²，每日2次，治疗2周后停药1周，以及多西他赛75mg/m²静脉滴注1小时。在单药治疗组，256例患者以3周为一个疗程接受多西他赛100mg/m²静脉滴注1小时。患者的人口统计学特征见表22。

如表 23 以及图 2 和图 3 所示，卡培他滨联合多西他赛化疗较多西他赛单药化疗显著改善疾病进展时间、总生存期和客观缓解率，并有统计学意义。

乳腺癌单药化疗：在美国和加拿大的24个中心进行的一个开放单组试验对卡培他滨单药化疗的抗肿瘤活性进行了评估。共有162例IV期乳腺癌患者参加试验。主要终点是肿瘤缓解率，缓解的定义为可测量的肿瘤病灶二维垂直方向直径之积的总和减少≥50%并至少维持1个月。

给药方案为卡培他滨1255mg/m²，每日2次，治疗2周后停药1周，以3周为一个疗程。所有患者（n=162）和具有可测量病灶者（n=135）的基线人口统计学和临床特征见表24。耐药定义为治疗期间出现疾病进展（有或无初始缓解），或完成含有蒽环类药物辅助化疗后6个月内复发。

对紫杉醇和一种蒽环类药物均耐药患者的肿瘤缓解率见表 25。

对于43位双重耐药的亚组患者，中位疾病进展时间是102天，中位生存期是255天。135位具有可测量病灶的患者人群缓解率为18.5%（1例完全缓解，24例部分缓解），这些患者较少出现化疗耐药（见表25），中位疾病进展时间是90天，中位生存期是306天。

胃癌：

一项针对晚期或转移性胃癌患者的国际多中心、随机、对照Ⅲ期临床试验，探讨了卡培他滨联合顺铂一线治疗晚期胃癌的疗效和安全性。全球共有42个研究中心参与，分别来自中国（包括香港）、巴西、韩国、墨西哥、俄罗斯、阿根廷、秘鲁、马来西亚、哥伦比亚、危地马拉、巴拿马和乌拉圭。入组患者按地区随机分层分为如下四个地区：中国、韩国、俄罗斯和中美/南美地区（C/S）。各个区域分配到研究组和对照组的患者例数比较均衡(见下表26)。

本试验共入组316例患者，160位患者随机接受卡培他滨（1000mg/m²每日2次，连续治疗2周后，停药1周）和顺铂（80mg/m²，2小时输完，每3周一次）治疗。156位患者随机接受5-FU（每天800mg/m²，第1天至第5天连续输注，每3周1次）和顺铂（80mg/m²在第1天2小时输完，每3周1次）治疗。研究组和对照组的患者基线特征均衡良好(表27)。

本试验的疗效分析结果显示，卡培他滨联合顺铂治疗晚期和转移性胃癌的疗效不亚于5-FU/顺铂，并且具有显著统计学意义。无进展生存时间、生存期、疾病进展时间的风险比也显示了卡培他滨/顺铂对比5-FU/顺铂能够减少10%－20%的疾病进展或死亡风险。具体结果见表28，图4和图5。

在本试验中，中国入组了127例患者，卡培他滨/顺铂组63例，5-FU/顺铂组64例。疗效分析结果也证实了卡培他滨/顺铂组无疾病进展生存时间(PFS)不亚于5-FU/顺铂组，有显著统计学意义。卡培他滨/顺铂组与5-FU/顺铂组相比，总生存期(OS)、疾病进展时间(TTP)均优于FP组（表29，图6和图7）。

胃癌辅助治疗：一项针对D2切除术后的II期和III期胃癌患者的Ⅲ期、空白对照、随机化、开放的国际多中心临床试验（CLASSIC），探讨了卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）在胃癌根治切除术后辅助化疗对比术后单纯观察的有效性和安全性。

主要研究终点是3年无病生存期（DFS），次要研究终点是总生存期（OS）。给药方案为每3周一个治疗周期；卡培他滨1000mg/m²，口服，每日2次，第1-15天治疗，停药1周；奥沙利铂130mg/m²，静脉输注，第1天；共治疗8个周期（24周）。

此研究在中国大陆、韩国和中国台湾的35家中心开展。共1035例患者随机分配到XELOX组（n=520，50.2%）和对照组（n=515，49.8%），其中：中国大陆地区（n=100，9.7%）、韩国（n=910，87.9%）和台湾地区（n=25，2.4%）。各个区域分配到治疗组和对照组的患者例数和患者基线特征见表30、表31。

至3年主要分析，总体人群中XELOX组随访时间中位数是34.2个月，对照组为34.3个月。ITT人群，3年DFS率由对照组的59%提高至XELOX组的74%，DFS风险比（HR）为0.56（95%CI：0.44，0.72），p<0.0001。主要分析时的OS数据相对而言仍不成熟，整体死亡事件率只有14%。OS的风险比（HR）为0.72（95%CI:0.52，1.00），p=0.0493。

至5年最终分析，5年最终DFS率，XELOX组结果为68%，对照组53%；HR为0.58（95%CI:0.47-0.72），p<0.0001。最终OS的结果显示，5年生存率XELOX组为78%，对照组为69%；HR为0.66（95%CI:0.51，0.85），p=0.0015。详见表32，图8-11。

本试验的疗效分析结果显示，XELOX方案辅助治疗的DFS与OS均一致的显示出相较于对照组的优效性，且同时具有统计学意义和临床意义，可切除胃癌D2根治术后使用XELOX方案辅助化疗可以提高患者DFS与OS。

本研究中国亚组和意向治疗人群（ITT）3年和5年分析时的有效性结果（DFS，OS）对比见表33，34。

从表33和表34中可看出，中国亚组DFS，OS数据与全球试验整体人群结果保持一致。中国亚组5年DFS，OS数据与3年随访结果一致性良好。中国患者治疗获益趋势明显。

遗传毒性

在体外试验中卡培他滨在细菌（Ames试验）或哺乳动物细胞（中国仓鼠V79/HPRT基因突变试验）无致突变性。

卡培他滨在体外对人淋巴细胞中可致染色体断裂，但在体内对小鼠骨髓未出现染色体断裂（微核试验）。5-氟尿嘧啶在体外对细菌和酵母均具有致突变性，在体内小鼠微核试验中5-氟尿嘧啶可导致染色体异常。

生殖毒性

在小鼠生育力研究中，妊娠小鼠经口给药卡培他滨760mg/kg/天，显示发情期紊乱并导致生育能力下降。在妊娠小鼠中，此剂量下无胚胎存活。

发情期紊乱是可逆的。在这个试验中该剂量引起了雄性动物的退化改变，包括精母细胞和精子细胞数目的减少。独立的药代动力学研究显示，小鼠该剂量下产生5’-DFUR AUC约为患者接受每日推荐剂量下AUC的0，7倍。在器官形成期间，妊娠小鼠进行经口给药卡培他滨198 mg/kg/日，可导致畸形和胚胎致死。

在独立的药代动力学研究中，小鼠在该剂量中产生的5’-DFUR AUC约为患者接受每日推荐剂量下AUC的0，2倍。在小鼠中的胎仔畸形包括唇裂、无眼、小眼、少趾、多趾、并趾、尾巴畸形和脑室扩张等。在器官形成期间，妊娠猴经口给药卡培他滨90 mg/kg/日，可导致胎仔死亡。该剂量产生的5’-DFUR AUC约为患者接受每日推荐剂量AUC的0，6倍。哺乳期小鼠经口单次给予卡培他滨，乳汁中可检测到一定量的卡培他滨代谢产物。

致癌性

目前尚无卡培他滨的潜在致癌性研究信息。

化学名称：5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞（嘧啶核）苷

化学结构式：

分 子 式：C₁₅H₂₂FN₃O₆

分 子 量：359.35