主要成份:甲苯磺酸索拉非尼

化学名称:4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸盐

化学结构式：

分子式：C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃`C₇H₈O₃S

分子量:637.0

1. 治疗不能手术的晚期肾细胞癌。

2. 治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。 
   目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗(TACE )比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益(见【临床试验】项)。建议医生根据患者具体情况综合考虑，选择适宜治疗手段。

3. 治疗局部复发或转移的进展性的放射性碘难治性分化型甲状腺癌。

推荐剂量

推荐服用索拉非尼的剂量为每次0.4g(2*0.2g)、每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。

服用方法

口服,以一杯温开水吞服。

治疗时间

应持续治疗直至患者不能获得临床受益或出现不可耐受的毒性反应。

剂量调整及特殊使用说明

晚期肾细胞癌和肝细胞癌患者的剂量调整。

对疑似不良反应的处理包括暂停或减少索拉非尼用量，如需减少剂量，索拉非尼的剂量减为每日一次，每次0.4(2*0.2g)。

表1列出了肝细胞癌或肾细胞癌患者出现皮肤毒性时推荐的剂量调整。

分化型甲状腺癌患者的剂量调整

存在可疑的药物不良反应时,可能需要暂停和/或减少索拉非尼剂量。

分化型甲状腺癌的治疗过程中需要减少剂量时，索拉非尼的剂量应减为每日0.6g，分次服用(两片0.2g和一片0.2g，间隔12小时服用)。

如果需要额外的剂量减少,索拉非尼可能被减到每日0.4g (两片0.2g片剂)。之后，减为每日0.2g (一片)。非血液学的不良反应改善后，索拉非尼的剂量可能会增加。

表2列出了分化型甲状腺癌患者出现皮肤毒性时推荐的剂量调整。

对于因发生2或3级皮肤毒性需要减少剂量的患者，如果在索拉非尼减少剂量给药至少28天后，皮肤毒性改善至0-1级，可增加索拉非尼一个剂量水平。在出现皮肤毒性而需要减少剂量的患者中,预计有50%左右的患者可以达到这个标准，从而以较高剂量继续治疗，他们之中预计有50%左右可酎受较高剂量(即维持较高剂量水平而且不会出现2级或更高级别皮肤毒性的复发)。

特殊人群

儿童患者

尚无儿童患者应用索拉非尼的安全性及有效性资料。

老年人(65岁以上),性别和体重

不需根据患者的年龄(65岁以上)、性别或体重调整剂量。

肝损害患者

轻度或中度肝损害患者(Child-PughA和B)无需调整剂量。尚未进行重度肝损害患者(Child-Pugh C)应用索拉非尼的研究。

肾损害患者

轻度、中度或不需要透析的重度肾功能损害的患者无需调整剂量。尚未进行透析患者应用索拉非尼的研究。对于可能有肾损害危险的患者,建议对其体液平衡和电解质平衡进行监测。

以下数据主要来自本品在晚期肝细胞癌和晚期肾细胞癌临床试验中获得的安全性数据，包括欧美和亚洲国家的数据(见【临床试验】项下)。

因为临床试验是在广泛多样的条件下进行的，在某个临床试验中观察到的不良反应发生率不能与在其他临床试验中的发生率进行直接比较，也不能反映实际观察到的发生率。

欧美关键的支持本品上市的临床研究的安全性数据:

最常见的不良反应有腹泻，乏力，脱发，感染，手足皮肤反应(国际医学用语词典(MedDRA)对应为掌跖红肿疼痛综合征)，皮疹。

表3来自于试验11213中索拉非尼作为单一药物治疗的451位肾癌患者与451位使用安慰剂的肾癌患者(以白种人为主,包括少数非裔、亚裔、西班牙人及其他人种）。

表3 :试验11213任一治疗组至少5%患者出现的不良反应

(采用国立癌症研究所常见毒性反应术语及分级标准NCI CTCAE 3.0版)

表4来自于试验100554中索拉非尼作为单一药物治疗的297位肝细胞癌患者和使用安慰剂治疗的302位肝细胞癌患者的安全性 数据(以白种人为主，包括少数非裔、亚裔和西班牙人)。

表4 :试验100554任一治疗组至少5%患者出现的不良反应

(采用国立癌症研究所常见毒性反应术语及分级标准NCI CTCAE 3.0版)

表5列出了多个临床试验和上市后使用中，根据不同系统器官(MedDRA)和发生频率报告的药物相关的不良事件(按照欧洲药品管理局(EMEA)人用药品委员会(CHMP)关于药品说明书的指导原则)。发生率定义为：非常常见（≥1/10）常见(≥1/100，<1/10),少见(≥1/1000，<1/100 ),罕见(≥1/10000，<1/1000 ),未知(不能根据已有数据进行评价)。

在每个发生率组,不良反应按严重程度降序排列。

表5 :多个临床试验或上市后报告的药物不良反应(按照MedDRA编码)

*上述不良反应可危及患者生命或导致患者死亡。此类事件少见或发生频率低于少见。

**MedDRA收录为“掌跖红肿疼痛综合征”。

一项包括638名接受索拉非尼治疗患者(包括202名肾细胞癌患者，137名肝细胞癌患者和299名其他癌症患者)的II期临床研究中也对安全性进行了评估。在接受索拉非尼治疗的患者中，被报告的最常见的药物相关的不良事件是皮疹(38%)，腹泻(37%)，手足皮肤反应(35%)和乏力(33%)。在接受索拉非尼治疗的患者中，CTC(V2.0版)3级和4级的药物相关的不良事件发生率分别为37%和3%。

几种药物不良反应的更多信息

充血性心力衰竭：在拜耳公司申办的临床研究中，服用索拉非尼患者充血性心力衰竭的发生率为1.9% (N=2276)。在11213研究中(肾癌研究)，所报告的充血性心力衰竭的发生率在索拉非尼组和安慰剂组患者中分别为1.7%和0.7%。在100554研究(肝癌研究)中,索拉非尼组和安慰剂组患者充血性心力衰竭的发生率分别为0.99%及1.1%。

两个安慰剂随机对照研究比较了索拉非尼联合双铂为基础的化疗方案(卡铂/紫杉醇和吉西他滨/顺铂)与单独使用双铂为基础的化疗方案对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的安全性和有效性。这两项研究没有达到其延长总生存的主要终点指标而提前终止了。研究中的安全性軍件与之前的研究所报告的一致。而在肺鱗癌患者中接受索拉非尼联合双铂为基础的化疗方案的死亡率萵于仅接受双铂为基础的化疗方案(紫杉醇/卡铂HR 1.81，95% CI 1.19-2.74；吉西他滨/顺铂 HR 1.22，95% CI 0.82-1.80)。这一结果的确定原因仍不清楚。

实验室检査异常

在肾细胞癌患者中的实验室检査异常(试验11213 ):

服用索拉非尼后通常会出现脂肪酶和淀粉酶升高。在研究11213中,索拉非尼组12%的患者为CTCAE3或4级脂肪酶升高，安慰剂组患者为7%。索拉非尼组有1%的患者出现CTCAE3或4级淀粉酶升高，安慰剂组患者为3%。在研究11213中，451例服用索拉非尼的患者发生胰腺炎有2例(CTCAE4级)而安慰剂组451例有1例发生(CTCAE2级)。

低磷血症是很常见的实验室检査结果,在索拉非尼组中的发生率为45%，在安慰剂组中的发生率为11%。CTCAE3级低磷血症(1-2mg/dL)在索拉非尼组中的发生率为13%，在安慰剂组中的发生率为3%。索拉非尼组和安慰剂组均未报告CTCAE 4 级的低磷血症(<1mg/dL)病例。低磷血症与索拉非尼的病因学关系尚不明确。

CTCAE3级和4级淋巴细胞减少在索拉非尼组中的发生率为13%，在安慰剂组中的发生率为7%；中性粒细胞减少在索拉非尼组中的发生率为5% ，在安慰剂组中的发生率为2%；贫血在索拉非尼组中的发生率为2%，在安慰剂组中的发生率为4%；血小板减少在索拉非尼组中的发生率为1%，在安慰剂组中的发生率为0%。

低钙血症在索拉非尼治疗组中的发生率为12%，在安慰剂组的发生率为7.5%。大多数低钙血症事件级别较低(CTCAE1级和2级)。CTCAE3级低钙血症(6.0-7.0mg/dL)在索拉非尼治疗组中的发生率为1.1%，在安慰剂组的发生率为0.2%；CTCAE 4级低钙血症(<6.0mg/dL)在索拉非尼治疗组中的发生率为1.1%，在安慰剂组的发生率为0.5%。低钙血症与索拉非尼的病因学关系尚不明确。

低钾血症在索拉非尼治疗组中的发生率为5.4%，在安慰剂组的发生率为0.7%。大多数低钾血症的报告都是低级别的(CTCAE 1级)。CTCAE 3级低钾血症在索拉非尼治疗组中的发生率为1.3%，在安慰剂组的发生率为0.2%。未有CTCAE 4级低钾血症的报告。

在肝细胞癌患者中的实验室检査异常(试验100554):

脂肪酶升高在索拉非尼组中的发生率为40%，在安慰剂组中的发生率为37%。两组均有9%的患者出现CTCAE3级或4级脂肪酶升高。淀粉酶升高在索拉非尼组中的发生率为34%，在安慰剂组中的发生率为29%。两组均有2%的患者被报告出现CTCAE3级或4级淀粉酶升高。许多病例的脂肪酶和淀粉酶升高是短暂性的，并且多数病例没有因此中断索拉非尼治疗。297例服用索拉非尼的患者中有1例发生胰腺炎(CTCAE 2级)。

低磷血症是常见的实验室检査结果。该症在索拉非尼组中的发生率为35%，在安慰剂组中的发生率为11%；CTCAE3级低磷血症(1-2mg/dL)在索拉非尼组中的发生率为11%；在安慰剂组中的发生率为2%。安慰剂组报告1例CTCAE4级低磷血症 (<1mg/dL)。低磷血症与索拉非尼的病因学关系尚不明确。

在试验组和对照组之间,肝功能检测指标的升高情况相当。AST (天门冬氨酸氢基转移酶)升高在索拉非尼组中的发生率为94%，在安慰剂组中的发生率为91%。CTCAE3级或4级的AST升高在索拉非尼组中的发生率为16%，在安慰剂组中的发生率为17%。ALT (丙氨酸氨基转移酶)升高在索拉非尼组中的发生率为69%，在安慰剂组中的发生率为68%。CTCAE3级或4级的ALT升高在索拉非尼组中的发生率为3%，在安慰剂组中的发生率为8%。胆红素升高在索拉非尼组中的发生率为47%，在安慰剂组中的发生率为45%。CTCAE3级或4级的胆红紊升高在索拉非尼组中的发生率为10%，在安慰剂组中的发生率为11%。 血潸白蛋白降低在索拉非尼组中的发生率为59%，在安慰剂组中的发生率为47%。两组均未观察到CTCAE3级或4级的血清白蛋白降低。

碱性磷酸酶升高在索拉非尼组中的发生率为82.2%，在安慰剂组中的发生率为82.5%。CTCAE3级的碱性磷酸酶升高在索拉非尼组中的发生率为6.2%，在安慰剂组中的发生率为8.2%。两组均未观察到CTCAE4级的碱性磷酸舫升高。

INR升高在索拉非尼组中的发生率为42%，在安慰剂组中的发生率为34%。CTCAE3级的INR升高在索拉非尼组中的发生率为4%，在安慰剂组中的发生率为2%。两组均未观察到CTCAE 4级的INR升高。

淋巴细胞减少在索拉非尼组中的发生率为47%，在安慰剂组中的发生率为42%。CTCAE3级或4级的淋巴细胞减少在两组中的发生率均为6%。

中性粒细胞减少在索拉非尼组中的发生率为11% ,在安慰剂组中的发生率为14%。CTCAE3级或4级的中性粒细胞减少症在两组中的发生率均为1%。

贫血在索拉非尼组中的发生率为59%，在安慰剂组中的发生率为64%。CTCAE3级或4级的贫血在两组中的发生率均为3%。血小板减少在索拉非尼组中的发生率为46%，在安慰剂组中的发生率为41%。CTCAE3级或4级的血小板减少症在索拉非尼组中的发生率报告为4%，在安慰剂组中的发生率小于1%。

低钙血症在索拉非尼治疗组中的发生率为26.5%，在安慰剂组的发生率为14.8%。大多数低钙血症事件级别较低(CTCAE 1级和2级)。CTCAE 3级低钙血症(6.0-7.0mg/dL)在索拉非尼治疗组的发生率为1.8%，在安慰剂组的发生率为1.1%；CTCAE 4级低钙血症(<6.0mg/dL)在索拉非尼治疗组的发生率为0.4%，在安慰剂组的发生率为0%。低钙血症与索拉非尼的病因学关系尚不明确。

低钾血症在索拉非尼治疗组中的发生率为9.4%，在安慰剂组的发生率为5.9%。大多数低钾血症的报告都是低级别的(CTCAE 1级)。CTCAE 3级低钾血症在索拉非尼治疗组中的发生率为0.3%，在安慰剂组的发生率为0.7%。未有CTCAE 4级低钾血症的报吿。

亚洲人安全性数据:

试验11515是在日本进行的一项非随机、非对照、开放的索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的II期临床研究,共有131名患者至少接受过一次索拉非尼治疗。与欧美关键的临床研究相比较，试验中报告的与药物相关的不良事件是相似的，最常见的有:脂肪酶升高(56.5%)，手足皮肤反应(55%)，脱发(38.9%)，淀粉酶升高(38.2%)，皮疹/脱屑(37.4%)和腹泻(33.6%)。

试验11559是一项在亚洲进行的索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的多中心、非随机的III期临床研究包括中国大陆和台湾。在所有的至少接受过一次索拉非尼治疗的39名患者中，36名患者(92.3%)发生了与药物相关的不良事件，常见的为手足皮肤反应(64.1%)，脱发(35.9%)，腹泻(28.2%)，疼痛(23.1% ),乏力(20.5%)等。表6列出了发生率至少5%、≥3级的药物相关不良事件。

在所有接受治疗的患者中,10例患者共发生16起严里不良事件(SAE)，其中3例患者的5起事件，经研究者和拜耳公司总部判断与研究药物有关，但严里程度均SCTCAE3级。

表6 :试验11559中发生率至少5%，≥3级药物相关不良事件(安全性人群分析)

试验11849是一项在亚洲进行的索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的国际多中心、随机、安慰剂对照的III期临床试验,包括中国大陆、台湾和韩国。在所有的至少接受过一次索拉非尼治疗的149名患者中，121名患者(81.2%)发生了与药物相关的不良事件。除恶心和呕吐外，研究者判断与药物相关的不良事件在索拉非尼组患者发生率均明显高于安慰剂组。索拉非尼组最常见的5种药物相关不良事件依次为:手足皮肤反应(44.3%)、脱发(24.2%)、腹泻(22.8%)、皮疹(18.8%)和乏力(18.8%)。表7所列为研究中所观察到的发生率25%的与药物相关的不良事件。

表7：试验11849中治疗期间任一组发生率25%的与药物相关的不良車件

截至2007年3月19日，该试验中共发生严里不良事件95例，安慰剂组32例(42.7%)，索拉非尼组63例(42.3%)，两组患者发生率相近。其中经研究者判断与治疗相关的严里不良事件共20例，安慰剂组1例(1.3%)，索拉非尼组19例(12.7%)。除2例上消化道出血(4级)和1例肺炎(5级)外,其余与索拉非尼相关的严里不良事件均≤CTCAE 3级。表8为与索拉非尼相关的严重不良 事件。

表8 :试验11849中任一治疗组治疗期间至少1%患者出现的严里不良事件发生率

*与CTCAE术语无关的死亡

**消化道出血

分化型甲状腺癌研究中的不良反应

在一项双盲临床试验中，对416名患者安全性进行了评价，该试验入选了放射性碘(RAI)难治性、局部复发或转移的进行性分化型甲状腺癌患者。这些患者被随机分配接受索拉非尼0.4g、每日两次(n=207)，或对应的安慰剂(n=209)，直到出现疾病进展或不可耐受的毒性[见【临床试验】分化型甲状腺癌部分]。下文描述的数据反映的索拉非尼中位暴露时间为46周 (范围为0.3-135)。接受索拉非尼治疗的患者中，50%为男性，而且该人群的中位年龄为63岁。

66%接受索拉非尼的患者因不良事件而中断给药，64%的患者减少剂量。14%的给予索拉非尼患者报告导致停药的药物相关不良反应，与之相比，给予安慰剂患者为1.4%。

表9显示了分化型甲状腺癌研究的双盲期内出现以下不良反应的患者百分比:索拉非尼治疗组中发生率高于安慰剂治疗组的不良反应。53%接受索拉非尼给药患者报告了CTCAE 3级不良反应，与之相比，接受安慰剂治疔患者为23%。12%

接受索拉非尼绐药患者报告了 CTCAE 4级不良反应，与之相比，接受安慰剂治疗患者为7%。

表9 :接受索拉非尼给药患者中报吿的，且比安慰剂给药患者更常见的药物不良反应的发生率[组间差异≥5% (所有分级)或≥2% (3和4级)]

实验室检查异常

在本说明书的其他地方对促甲状腺素（TSH）水平升高进行了讨论见【注意事项】。对于以下实验室检查异常，与安慰剂治疗患者相比，索拉非尼治疗分化型甲状腺瘤患者的相对升高与肾细胞癌（RCC）和肝细胞癌（HCC）研究中观察到的结果相似：脂肪酶、淀粉酶、低钾血症、低磷血症、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、贫血和血小板减少[见【不良反应】]。

分别有59%和54%的索拉非尼治疗患者出现血清ALT和AST升高，与之相比，分别有24%和15%的安慰剂治疗患者出现血清ALT和AST升高。在索拉非尼治疗的患者中，分别有4%和2%出现高级比（≥3级）ALT和AST升高，而安慰剂治疗患者中，未出现这些异常。

与肾细胞癌（RCC）或肝细胞癌（HCC）患者相比，在分化型甲状腺癌患者中，低钙血症的发生频率和严重程度更高，尤其是有甲状腺功能减退症病史的患者。低钙血症在接受索拉非尼治疗的分化型甲状腺癌患者中的发生率为36%（10%≥3级），在安慰剂治疗患者中的发生率为11%（3%≥3级）。在分化型甲状腺癌研究中，应每月监测一次血清钙水平。

对索拉非尼或本品任一非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。

索拉非尼与紫杉醇和卡铂联合方案禁用于鳞状细胞肺癌（见【注意事项】）。

本品必须在有使用经验的医生指导下服用。

目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如TACE比较的随机对照临床研究数据，因此上尚不能明确本品相对介入治疗的优势，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益(见【临床试验】项)。建议医生根据患者具体情况综合考虑，选择适宜治疗手段。

妊娠:育龄妇女在治疗期间应注意避孕。应告知育龄妇女患者，药物对胎儿可能产生的危害，包括严重畴形(致崎性)，发育障碍和胎儿死亡(胚胎毒性)。孕期应进免应用索拉非尼。只有在治疗收益超过对胎儿产生的可能危香时，才能应用于妊娠妇女。

基于索拉非尼对多种激酶抑制的机理和动物实验中索拉非尼明显低于临床剂量暴露时出现的多种不良反应，从而推测孕妇服用索拉非尼会危害胎儿。

哺乳期妇女在索拉非尼的治疗期间应停止哺乳。

皮肤毐性:手足皮肤反应和皮疹是服用索拉非尼最常见的不良反应。皮疹和手足皮肤反应通常多为NCICTCAE1到2级，且多于开始服用索拉非尼后的6周内出现。对皮肤毒性反应的处理包括局部用药以减轻症状，暂时性停药或/和对索拉非尼进行剂量调整。对于皮肤毒性严重或反应持久的患者需要永久停用索拉非尼。

高血压:服用索拉非尼的患者高血压的发病率会增加。高血压多为轻到中度，多在开始服药后的早期阶段就出现，用常规的降压药物即可控制。应定期监控血压，如有需要则按照标准治疗方案进行治疗。对应用降压药物后仍严里或持续的高血压或出现高血压危象的患者需考虑永久停用索拉非尼。

出血:服用索拉非尼治疗后可能增加出血机会。严重出血并不常见。一旦出血需治疗，建议考虑永久停用索拉非尼(见【不良反应】)。由于存在潜在的出血风险，分化型甲状腺癌患者在服用索拉非尼治疗前，气管、支气赞、食管浸润应逬行局部治疗。

华法林:部分同时服用索拉非尼和华法林治疗的患者偶发出血或INR升髙。对合用华法林的患者应定期监测凝血胶原时间的改变、INR值并注意临床出血迹象。

伤口愈合并发症:服用索拉非尼对伤口愈合的影响未进行正式的研究。需要做大手术的患者建议暂停索拉非尼，手术后患者何时再应用索拉非尼的临床经验有限，因此决定患者再次服用前应先从临床考虑，确保伤口愈合。

心肌缺血和/或心肌梗死:在试验11213中,治疗相关的心肌缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率<4.9%)高于安慰剂组(0.4%)。在试验100554中，治疗相关的心肌缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率为2.7% ，在安慰剂组的发生率为1.3%。不稳定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者没有入组这两项试验。对于发生心肌缺血和/或心肌梗死的患者应该考虑暂时或永久停用索拉非尼的治疗。

QT间期延长:索拉非尼可延长QT/QTc间期,可致室性心律失常风险增加。一项临床药理学研究中,对31名患者进行了基线 (治疗前)和治疗后QT/QTc测定。经过一个28天的治疗周期，在索拉非尼体内浓度最高的时刻，与安慰剂治疗的基线相比，QTcB被延长了4±19msec，而QTcF被延长了9±18msec。在治疗后进行的心电图（ECG）监测中,没有任何患者出现QTcB或QTcF大于500msec。因此，对患有或可能发展为QTc间期延长的患者(例如先天性QT延长综合征的患者，以蒽环类抗生素高累积剂量治疗的患者，服用抗心律失常药物或其他导致QT延长药物，电解质紊乱如低钾血症、低钙血症或低镁血症的 患者)应谨慎使用索拉非尼。当上述患者使用索拉非尼时，应考虑定期监测治疗期心电图和电解质(镁、钾、钙)。

胃肠道穿孔:胃肠道穿孔较为少见。在服用索拉非尼的患者中报告出现胃肠道穿孔的不足。在一些病例中胃肠道穿孔和腹腔内肿瘤无关。应停止本品治疗(见【不良反应】)。

肝损害:没有重度肝损害患者(Child-PughC级)服用索拉非尼的研究资料。由于索拉非尼主要是经肝赃消除。其在肝功能严重受损的患者中的暴露量会升高。

低钙血症:使用索拉非尼治疗分化型甲状腺癌患者时，建议密切监测血钙水平。在临床试验中，相对肾细胞或肝细胞癌患者，分化型甲状腺癌患者的低钙血症更频繁和更严重，尤其是具有甲状旁腺功能减退症病史的患者(见【不良反应】)

分化型甲状腺癌的促甲状腺激素(TSH)抑制:在分化型甲状腺癌的临床试验中，索拉非尼治疗的患者中观察到TSH水平增加超过0.5mU/L。使用索拉非尼治疗分化型甲状腺痤患者时，建议密切监测TSH水平。

索拉非尼联合紫杉醇和卡铂用于膦状细胞肺癌导致死亡率增加:两项在未经化疗的IIIB-IV非小细胞肺癌患者中开展的随机对照临床试验亚组分析结果显示，鱗状细胞癌患者的联合给药组相对单独化疗组出现更高的死亡率(与紫杉醇/卡铂组比较的相对风睑比:HR=1.81，95% CI 1.19-2.74 ;与吉西他滨/顺铂组比较的相对风睑比:HR=1.22，95% CI 0.82-1.80)。索拉非尼与紫杉醇和卡铂联合方案禁用于鳞状细胞肺癌。不推荐索拉非尼与吉西他滨和顺联合方面用于鳞状细胞肺癌。尚未确立索拉非尼在非小细胞肺癌的安全有效性。

药物-药物相互作用:

UGT1A1途径:建议索拉非尼和通过UGT1A1途径代谢/清除的药物(如伊立替康)联合应用时，需谨慎(见【药物相互作用】)。多西他赛:既往研究结果显示,多西他赛(75mg/m²或100mg/m²)与索拉非尼(0.2g或0.4g每日两次给药)联合应用时(索 拉非尼在多西他赛用药前后停用三天),可导致多西他赛的AUC增加36%-80%。建议本品与多西他赛联合应用时，需谨慎(见【药物相互作用】)。

新霉森:与新霉素联用时可导致索拉非尼生物利用度下降(见【药物相互作用】)。

对驾驶和机器操作的影响:目前尚无索拉非尼对驾驶和机器操作的影响的研究。没有证据显示索拉非尼会影响驾驶和机器操作能力。

CYP3A4诱导剂:利福平与索拉非尼持续联合应用可导致索拉非尼的AUC平均减少37%。其他CYP3A4诱导剂（如贯叶连翘或贯叶金丝桃，俗称圣约翰草；苯妥英；卡马西平；苯巴比妥和地塞米松等）可能加快索拉非尼的代谢，因而降低索拉非尼的药物浓度。

CYP3A4抑制剂:酮康唑是CYP3A4的强抑制剂，健康男性志思者连续7天服用酮康唑(1次/日)，同时口服索拉非尼单剂量每日50mg，索拉非尼的平均AUC并未改变。所以CYP3A4抑制剂与索拉非尼在临床药代动力学方面不太可能存在相互作用。CYP2C9底物:华法林是CYP2C9的底物,通过比较服用索拉非尼和安慰剂的患者来评估索拉非尼对华法林的影响。与安慰剂组相比，索拉非尼合用华法林的患者的平均PT-INR值并未改变。但患者合用华法林时应定期监测INR值(见【注意事项】)。CYP同工酶选择性底物:咪达唑仑、右美沙芬和奧美拉唑分别为细胞色素CYP3A4、CYP2D6和CYP2C19的底物。索拉非尼 与上述三种药物联合应用4周未改变它们的暴露量。这表明对于这些细胞色紊P450的同工酶，索拉非尼既不是抑制剂也不是诱导剂。在一项临床试验中,本品与紫杉醇联合用药导致6-羟基紫杉醇(由CYP2C8代谢的紫杉酵活性代谢物)体内暴露量的增加，而不是下降。这些数据表明本品可能不是CYP2C8的体内抑制剂，另一项临床研究中，本品与环璘酰胺联合用药导致环磲酰胺暴露量小幅降低，但4-0H环磷酰胺(由CYP2B6初步代谢的坏磷酰胺活性代谢物)的全身暴露量并不降低，这些数据表明本品可能不是CYP2B6的体内抑制剂。

合用其他抗肿瘤药物:临床试验中，索拉非尼和其他常规剂量的抗肿瘤药物进行了联合应用，包括吉西他滨，顺铂，奧沙利铂，紫杉醇，卡铂，卡培他滨，阿霉素，多西他赛，伊立替康和环磷酰胺。索拉非尼不会对吉西他滨，顺铂，卡铂，奧沙利铂或环磷酰胺的药物代谢产生临床相关影响。

紫杉醇/卡铂:紫杉辟(225mg/m²)及卡铂(AUC=6)伴随本品(每日两次,每次≤0.4g)使用时(在使用紫杉醇/卡铂前后，停用本品3天)，不会对紫杉醇的药代动力学造成显著影响。紫杉醇(225mg/m²，每3周1次)及卡铂(AUC=6)联合本品(0.4g，每日两次，不间断本品给药)使用时，致使索拉非尼体内暴露量增加47%。紫杉醇体内暴露量增加29%，6-羟基紫杉醇体内暴露量增加50%。但未对卡铂的药代动力学造成影响。这些数据表明，当紫杉酚和卡铂伴随本品(在使用紫杉醇/卡铂前后，停用本品3天)使用时不需对剂量进行调整；而在合用并且本品未停药的情况下，本品和紫杉醇体内暴露量增高的临床意义尚未知。

卡培他滨:卡培他滨(750mg/m²-1050mg/m²，每日2次，每21天为周期，于第1天-14天给药）联合本品(0.2g或0.4g，每 天2次，不间断给药)给药时，没有导致本品体内暴露量的显著改变，但卡培他滨体内暴露量增加15%-50%，5-FU的体内暴露量增加0%-52%。卡培他滨和5-FU体内暴露量轻度至中度的增加，其临床意义尚未知。

阿霉素/伊立替康:索拉非尼和阿霉素联合应用时可引起患者体内阿霉素的AUC值增加21%。由于伊立替康活性代谢产物SN-38通过UGT1A1酶途径进一步代谢，索拉非尼和伊立替康合用导致SN-38的AUC值增加67%-120%，同时伊立替康的AUC值增加26%-42%。与此相关的临床意义尚未知。(见【注意事项】）。

多西他赛:多西他赛(75mg/m²或100mg/m²，每21天一次)与索拉非尼(在21天的治疗周期中，从第2天到第19天，0.2g或 0.4g每日两次给药）联合应用时(索拉非尼在多西他赛用药前后停用三天)，导致多西他赛的AUC值增加36%-80%，Cmax 增加16%-32%，建议本品与多西他赛联合应用时，需谨慎。(见【注意事项】)。

与其他抗生素联用:

新霉素:新霉素是一种用于根除消化道菌丛的非全身吸收抗生紊,它通过影响索拉非尼的肝肠循环(见药代动力学，代谢与清除)致索拉非尼的暴露量下降。健康志愿者中，接受5天新霉素治疗后，索拉非尼的平均生物利用度下降了54%。这种下降的临床意义尚不清楚。尚未对其他抗生紊的效应进行研究，抗生素致索拉非尼暴露量下降效应很可能与其削弱葡糖醛酸糖苷酶活性有关。

与质子泵抑制剂联用:

奥美拉唑:与奧美拉唑联用不会影响索拉非尼的药代动力学，不需要调整索拉非尼的药物剂量。

肾细胞癌:

在以下4个临床试验中迸行了索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的安全性及有效性研究:

试验11213是一项III期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，包括了903名至少接受过一次化疗或免疫治疗的不能手术或转移性肾癌患者。主要研究终点是总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)，次要研究终点是肿瘤反应率(RR)。患者被随机分为两组，试验组索拉非尼0.4g，每日两次(N=451)，对照组给予安慰剂(N=452)。两组的基线人口统计学特征是均衡的。接近一半的患者ECOG评分为0,另一半的患者为MSKCC低预后组(ECOG :东部肿瘤协作组:**MSKCC :纽约斯隆凯 特琳纪念癌症中心）。

在中期分析时，有220例死亡車件发生，接受索拉非尼治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者的OS延长了39%。风险比(索拉非尼组相对于安慰剂组的死亡风险)的估计值是0.72 ( 95%CI : 0.55-0.95 : P=0.018 )。该分析结果没有达到预设的统计学显著水平(P<0.0005),将在获得后期生存数据时另做分析。

PFS分析中包括769名患者，试验组索拉非尼0.4g，每日两次(N=384)，对照组给予安慰剂治疗(N=385)。通过独立的、影像学检査方法用RECIST标准(实体瘤疗效评价标准)对PFS进行分析。其结果是:索拉非尼治疗组患者的中位PFS(167天)是安慰剂治疗组患者中位PFS的两倍(84天)，具体结果见表10。

表10 :试验11213中两组患者无进展生存期(PFS)

试验中还分析了不同亚组患者的PFS。这些亚组包括:年龄在65岁以上或以下；ECOG评分为0或1；MSKCC预后风险分类为1。既往的治疗是针对晚期转移性疾病还是早期疾病；确诊时间是在一年半以内还是一年半之前。试验证明，索拉非尼对PFS的影响在这些不同亚组之间是一致的，包括那些既往没有用白介紊2或者干扰紊治疗过的患者(N=137，索拉非尼组65名患者，安慰剂组72名患者)，这些患者中接受索拉非尼治疗的患者中位PFS为172天，接受安慰剂的患者的中位PFS为85天。

研究者按照RECIST标准对672例患者进行了肿瘤反应率评价，具体结果见表11。与安慰剂组相比，索拉非尼组总体上没有导致肾癌特异症状(FKSI-10)或健康相关生活质量的恶化。试验结果显示,在进行了18周和24周的治疗之后，接受索拉非尼治疗的患者其FKSI-10总评分(分别是55%和44%)和FACT-GPWB评分(癌症治疗功能性评估)(分别是57%和47%)的改善高于安慰剂组(FKSI-10，分别是33%和21%；FACT-GPWB，分别是37%和21% ) 。

表11 :试验11213中最佳肿痛反应率评价(独立影像学评估)

试验100391是一项随机、非连续的II期临床研究，以出现转移的恶性肿瘤的患者为研究对象，其中包括肾细胞癌(RCC)的患者(N=65)。试验的主要终点是随机后24周时无肿瘤进展的患者在全部患者中所占的比例。试验的结果表明，索拉非尼组的PFS和无肿瘤进展比例均显著高于安慰剂组，差异具有统计学意义，见表12。

表12 :试验100391中两组患者无进展生存期(PFS)和无肿瘤进展比例

试验11515是一个在日本开展的一项非随机、非对照、开放的索拉非尼治疗晚期肾癌的II期临床研究。主要目的是观察索拉非尼0.4g每日两次给药的安全性、有效性以及药代动力学特征。外部评审委员会(独立的评审专家，包括放射学专家)依照RECIST标准对研究者就肿瘤反应的评价进行了审核:外部评审委员会确认试验中的16名患者为“部分缓解”(PR)，占12.4%；研究者评价有19名患者为“部分缓解”(PR占14.7%。基于研究者的评价，中位无进展生存期(PFS )是224天。安全性结果见【不良反应】项。

试验11559是一项在中国大陆和台湾进行的索拉非尼治疗晩期肾癌的多中心、非随机的III期临床研究。共有39名患者接受了至少一次索拉非尼的治疗，并逬行了疗效评价和安全性评价。中位无进展生存期为5.4个月，95%可信区间为4.1到7.4个月。

虽佳疗效评价(RECIST标准)见下表13。

表13:最佳疗效评价(安全性/意向治疗人群分析)

总的临床受益率(即疾病控制率，CR、PR、SD的总和)为82.1%，有60.5%的患者出现不同程度的肿痛缩小。中位生存时间在截止日(2007年2月28日)时尚未达到，己累积12例死亡病例报告。安全性结果见【不良反应】项。

肝细胞癌:

在100554和11849两个临床试验中进行了索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的安全性及有效性研究。两项研究分别在欧美国家和亚太地区进行，均为国际多中心、随机、双苜、安慰剂对照设计?两个试验入选人群基线特征不完全相同。表14列出了两项研究人群基线特征的比较数据。

表14:试验11849和试验100554入组患者基线特征比较

肿瘤负荷:影像学可见的血管侵犯和/或肝外播散

试验11849是一项在亚洲进行的索拉非尼治疗226例不可手术切除的晚期肝细胞癌患者的国际多中心、随机(2:1)、安慰剂对照的III期临床试验，包括中国大陆(152例)、台湾(43例)和韩国(31例)。该研究的疗效终点是总生存期(OS)、疾病(肿瘤)进展时间(TTP)、疾病控制率、患者自评结果(PRO)包括症状逬展时间(JTSP)及癌症治疗功能性评估-肝胆疾病 (FACT-Hep)、总有效率、总体有效时间及客观缓解所需时间。索拉非尼组和安慰剂组患者人口统计学资料或基线特征、病史及肝癌基线特征均无明显差异。表15列出了试验11849入组患者基线人口统计学和肿痛基线特征。

表15:试验11849入组患者基线人口统计学和肿瘤基线特征

肿瘤负荷:影像学可见的血管侵犯和/或肝外播散。

分析显示:索拉非尼相对于安慰剂在总生存期(OS)方面的优势具有统计学意义(HR=0.69，P=0.040446，见表14和图1)。在预设的分层因素(ECOG评分、影像学可见的血管侵犯和/或肝外肿瘤扩散出现与否，以及地区)中，风险比支持索拉非尼优于安慰剂。索拉非尼组的肿瘤进展时间(TTP)值高于安慰剂组(HR : 0.57，P=0.0007,见表16和图2)。症状进展时间 (TTSP)及癌症治疗功能性评估-肝胆疾病(FACT-Hep)在两组的结果相似。肿瘤控制率(按RECIST标准评价的CR、PR、SD总和)在索拉非尼组中为32.67% (95%CI : 25.24%，40.79% )，优于安慰剂组的14.4% ( 95%CI : 7.45% , 24.42% )。亚组分析结果中，乙型肝炎病毒阳性(实验室检査结果)患者的总生存期见表17和图3；既往接受过TACE治疗的患者总生存期见表18。

试验100554是一项在602名不可手术切除肝细胞癌患者中进行的III期、国际多中心、随机(1:1)、双盲、安慰剂对照临床试验。主要研究终点是总生存期(OS)，次要研究终点是肿瘤进展时间(TTP)。索拉非尼组和安慰剂组的人口统计学特征相当。

这些特征包括年龄、性别、人种、ECOG评分、TNM分期*(I期:<1%对<1%；II期:8.3%对10.4%；III期:37.8%对43.6%；IV期:50.8%对46.9%)、影像学可见的血管侵犯的发生率(36.1%对40.6%)、肝外肿瘤扩敗的发生率(53.2%对49.5%)、影像学可见的血管偻犯或肝外肿瘤扩散的发生率(69.9%对70% )和BCLC分期(B期:18.1%对16.8%；C期:81.6%对83.2%；0期: <1%对0%)。索拉非尼组和安慰剂组的肝功能Child-Pugh分级情况相当(A级:95%对98%：B级:5%对2%)。试验中仅有1名患者为Child-PughC级。之前接受过的治疗包括:手术切除(19.1%对20.5%)，局部治疗(包括射频消触治疗，经皮无水酒精注射和经动脉化疗栓塞；38.8%对40.6%放射治疗(4.3%对5.0%)和全身治疗(3.0%对5.0%)。表19列出了试验100554入组患者的人口统计学和肿?基线特征比较数据。

TNM分期:将恶性肿瘤按肿痛大小(T)、区域淋巴结转移(N)和远处转移(M )情况进行分期

表19 :试验100554入组患者人口统计学和肿0基线特征比较

*彩像学可见的血管侵犯和/或肝外播散

最终分析显示:索拉非尼相对于安慰剂在总生存期(OS)方面的优势具有统计学意义(HR=0.69，P=0.00058，见表20和图4)。

在预设的分层因聚(ECOG评分、彩像学可见的血管侵犯和/或肝外肿瘤扩散出现与否，以及地区)中，风险比支持索拉非尼优于安慰剂。索拉非尼组的肿庙进展时间(TTP)值高于安慰剂组(HR : 0.58，p=0.000007，见表20和图5)。亚组分析结果中，乙型肝炎病毒阳性(实验室检査结果)患者的总生存期见表21和图6；丙型肝炎病毒阳性(实验室检杏结果)患者的总生存期见表22；既往接受过TACE治疗的患者总生存期见表23。

分化型甲状腺癌

在一项多中心、随机(1:1)、双盲、安慰剂对照的试验中确立了索拉非尼的安全性和有效性，受试者为417名放射性碘(RAI)难治性、局部复发或转移的逬行性分化型甲状腺瘅(DTC)患者。按照年龄(<60岁比≥60岁)和地区(北美、欧洲和亚洲)对随机进行了分层。

要求所有患者的典有逬展性疾病，定义为入选14个月内出现疾病进展。RAI难治性疾病的定义是基于4条标准，这4条标准不是相互排斥的。所有RAI治疗和诊断性扫描都必须在低盐饮食和足够的TSH刺激条件下进行。以下是RAI难治性标准和该研究中符合标准的患者比例:靶病灶在放射性碘(RAI)扫描时无碘摄取(68%)；在入选前16个月内的RAI治疗牌痛出现碘摄取，但是之后仍出现逬展(12%)；入组前多次RAI治疗(末次治疗在入组前)6个月以上给予)肿簡都出现辨摄取，但是在间隔16个月内的2次RAI治疗后均出现疾病进展(7%);接受累积RAI剂量2600 mCi(34%)。主要有效性终点是无进展生存期(PFS)，由盲态的独立放射学委员会采用改良的实体痛疗效评价标准版(RECIST)来评价PFS，根据体外放疗的需要(4.4%的进展事件通过纳入骨病变的临床进展对RECIST迸行了改良。其他有效性终点包括总生存期(OS)、 肿瘤缓解率和绶解持续时间。

患者被随机分配接受索拉非尼0.4g、每日给药两次(n=207)或安慰剂(n=210)。在随机分配的417名患者中，48%为男性，中位年龄为63岁，61%为60岁或以上，60%为白人，62%的ECOG体能状况为0.99%接受过甲状腺切除术。57% 患者的组织学诊断结果为乳头状癌，25%为滤泡状癌（Hurthle细胞），10%为低分化癌，8%为其他。96%的患者出现转移：86%为肺转移，51%为淋巴结转移，27%为骨转移。入选砑究前接受的累枳放射活性中位值为400 mCi。

与接受安慰剂的患者相比，在索拉非尼治疗的患者中，PFS延长有统计学上显著性意义。在研究者确定的疾病逬展后,随机分配到安慰剂组的157名患者(75%)交叉接受开放标签的索拉非尼，随机分配到索拉非尼组的61名患者(30%)接受了开放标签的索拉非尼。2个治疗组之间的总生存期差异没有统计学意义(参见表24和图7)。

通过小鼠、大鼠、犬和兔评价了索拉非尼的临床前安全性。

重复剂量毒性试验显示不同器官轻度至中度的改变(退化和再生)。

幼年和发育期犬多次给药后可观察到对骨和牙齿的影响，包括索拉非尼剂量达600mg/m²体表面积时(相当于临床推荐剂量500mg/m²体表面积时的1.2倍)股骨骺板不规则增厚，此生长板附近母髓细胞减少(0.2g/m2/天)和牙质成分的改变(600mg/m²/ 天)，在成年犬未发现类似情况。

致突变性:以哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢)进行了体外染色体畸变试验，索拉非尼在代谢激活时具遗传毒性。生产过程中某一中间体的体外细胞遗传学试验(Ames试验)结果为阳性，药品中其限度控制在0.15%以下。Ames试验和小鼠体内微核试验表明索拉非尼不具有遗传毒性(受试药物中此中间体含量为0.34%)。

致癌性:未进行索拉非尼的致癌性试验。

生殖毒性:未进行特异性动物生育力试验。反复用药毒性试验观察到动物的生通器官改变，因此可预见药物对雄性和雌性生育力的损害。典型的改变包括大鼠睾丸、副睾、前列腺和箱囊的退化和阻滞。当索拉非尼的日剂量达到150mg/m²体表面积 (相当于临床推荐剂量500mg/m²体表面积时的0.3倍)时，这些效应比较明显。当剂量达到30mg/m2/日时，在雌性大鼠的卵巢中可观察到黄体中心性坏死和卵泡发育停滞。对试验犬，当剂量达到600mg/m²/日时,出现生精管退化；当剂量达到1200mg/m²/日时,出现精液减少。

大鼠、兔应用索拉非尼出现胚胎毒性、致畸性，包括母体和胎儿的体重减轻，流产机率增加，外表和内脏畸形增多。大鼠和兔口服剂量分别为6mg/m²/天、36mg/m²/天时观察到对胎儿的不良后果。