• 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+ CML）的慢性期、加速期或急变期；

• 用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者；

• 联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的儿童患者；

• 用于治疗复发难治的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的成人患者。

用于以下适应症的安全有效性信息主要来自国外研究资料，中国人群数据有限：

• 用于治疗嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者。

• 用于治疗骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生长因子受体（PDGFR）基因重排的成年患者。

• 用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症（ASM），无D816V c-Kit基因突变或未知c-Kit基因突变的成人患者。

• 用于治疗不能切除，复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）。

• 用于Kit（CD117）阳性GIST手术切除后具有明显复发风险的成人患者的辅助治疗。极低及低复发风险的患者不应该接受该辅助治疗。

治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。

甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水，以使胃肠道紊乱的风险降到最小。

通常成人每日一次，每次400mg或600mg，以及日服用量800mg即400mg剂量每天2次（在早上及晚上）。儿童和青少年每日一次或分两次服用（早晨和晚上）。

不能吞咽胶囊的患者（包括儿童），可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中。建议怀孕期和哺乳期妇女在打开胶囊时，避免药物与皮肤或眼睛接触，或者吸入（见【孕妇及哺乳期妇女用药】），接触打开的胶囊后应立即洗手。

只要患者持续受益，本品治疗应持续进行。

Ph+CML患者的治疗剂量

成人

对慢性期患者甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为400mg/日，急变期和加速期患者为600mg/日。

对于WBC>50000/µl的CML患者的一线治疗，治疗经验仅限于曾接受过羟基脲治疗的患者。该治疗开始可能需要加上甲磺酸伊马替尼治疗。

没有严重药物不良反应且如果血象许可，在下列情况下剂量可考虑从400mg/日增加到600mg/日，或从600mg/日增加到800mg/日：任何时间出现了疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，治疗12个月未获得任何细胞遗传学反应，已取得的血液学和/或细胞遗传学反应重新消失。

3岁以上儿童及青少年

目前国内外儿童临床数据有限、需严密监测儿童患者的疗效和安全性，必要时及时调整剂量。

本品用于3岁以上儿童及青少年的安全有效性信息主要来自国外临床研究数据。

依据成人的剂量，推荐日剂量为：慢性期加速期和急变期340mg/m²（总剂量不超过600mg/日）制订儿童患者的每日推荐剂量，计算所得剂量一般应上下调整至整百毫克，12岁以下儿童的剂量一般应上下调整至整五十毫克。

尚无3岁以下儿童治疗的经验。

Ph+ALL患者的治疗剂量

成人患者的推荐剂量为600mg/日。

儿童患者的推荐剂量为每日340mg/m²（总剂量不超过600mg/日）。

GIST患者的治疗剂量

对不能切除和/或转移的恶性GIST患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为400mg/日。

在治疗后未能获得满意的反应，如果没有严重的药物不良反应，剂量可考虑从400mg/日增加到600mg/日或800mg/日。

对于GIST患者，甲磺酸伊马替尼应持续治疗，除非病情进展。

对于GIST完全切除术后成人患者辅助治疗的推荐剂量为400mg/日。临床研究中伊马替尼用药时间为3年。建议治疗的持续时间至少为36个月。伊马替尼辅助治疗的最佳持续时间尚不清楚。

HES/CEL患者的用药剂量

本品用于HES/CEL治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。

对于证明存在FIP1L1-PDGFR-α融合激酶的HES/CEL，推荐起始剂量为100mg/日。如果治疗后经适当检测证实未获得足够缓解，且无不良反应发生，可以考虑将100mg/日剂量增至400mg/日。

ASM患者的用药剂量

本品用于ASM治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。

无D816Vc-Kit突变的ASM成人患者甲磺酸伊马替尼治疗推荐剂量是400mg/日。如果ASM患者的c-Kit突变情况未知或无法测得，当使用其它疗法不能获得满意缓解时，应考虑给予甲磺酸伊马替尼400mg/日进行治疗。

伴有嗜酸性粒细胞增多（一种与FIP1L1-PDGFR-α融合激酶有关的克隆性血液系统疾病）的ASM患者，甲磺酸伊马替尼推荐起始剂量为100mg/日。如果治疗后经适当检测证实未获得足够缓解，且无不良反应发生，可以考虑将100mg剂量增至400mg。

MDS/MPD患者的用药剂量

本品用于MDS/MPD治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。

成人高嗜酸性粒细胞综合征和PDGFR-α或-β基因重排的非典型MDS/MPD患者推荐的甲磺酸伊马替尼用药剂量为400mg/日。

DFSP患者的治疗剂量

本品用于DFSP治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。

成人DFSP患者甲磺酸伊马替尼治疗的推荐剂量是400mg/日。需要时剂量可升至每日800mg。

出现不良反应后剂量的调整

如果接受甲磺酸伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应（如严重体液潴留），应停药，直到不良反应消失，然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。

严重肝脏毒性时剂量的调整

如胆红素升高＞正常范围上限3倍或转氨酶升高＞正常范围上限5倍，宜停止服用甲磺酸伊马替尼，直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。

以后，甲磺酸伊马替尼治疗可以减量后继续服用。成人每日剂量应该从400mg减少到300mg，或从600mg减少到400mg或从800mg减少至600mg；儿童和青少年从260mg/m2减少到200mg/m2或从340mg/m2减少到260mg/m2。

中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整

Ph+CML加速期或急变期，Ph+ALL（起始剂量600mg/日，或儿童和青少年340mg/m2/日）：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少（中性粒细胞＜0.5×109/L和/或血小板＜10×109/L），应确定是否血细胞减少症与白血病有关（抽取骨髓或活检）。如果血细胞减少症不是由白血病引起的，建议剂量减少到400mg/日或儿童和青少年260mg/m2/日。如果血细胞减少持续2周，则进一步减少剂量至300mg/日或儿童和青少年200mg/m2/日，如血细胞减少持续4周，应停药，直到中性粒细胞≥1×109/L和血小板≥20×109/L。再用时剂量为300mg/日；或儿童和青少年200mg/m2/日。

CML慢性期及GIST患者（起始剂量400mg/日或儿童和青少年260mg/m2/日）：当中性粒细胞＜1.0×109/L和／或血小板＜50×109/L时应停药，在中性粒细胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L时才应该恢复用药，治疗可恢复为剂量400mg/日或儿童和青少年260mg/m2/日。如果再次出现危急数值（中性粒细胞＜1.0×109/L和/或血小板＜50×109/L），治疗中断后的重新治疗剂量减至300mg/日或儿童和青少年200mg/m2/日。

HES/CEL（起始剂量为100mg/日）：

当中性粒细胞ANC＜1.0×109/L和/或血小板＜50×109/L时应停药，在中性粒细胞ANC≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L时才应该恢复用药。可以重新用之前的剂量（即发生严重不良事件之前的剂量）开始给药。

ASM（起始剂量100mg/日）：

当中性粒细胞ANC＜1.0×109/L和/或血小板＜50×109/L时应停药，在中性粒细胞ANC≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L时才应该恢复用药。可以重新用之前的剂量（即发生严重不良事件之前的剂量）开始给药。

HES/CEL、ASM、MDS/MPD（起始剂量为400mg/日）：

当中性粒细胞＜1.0×109/L和/或血小板＜50×109/L时应停药，在中性粒细胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L时才应该恢复用药，重新治疗剂量400mg/日。如果再次出现危急数值（当中性粒细胞＜1.0×109/L和/或血小板＜50×109/L），重新治疗剂量应减少至300mg。

DFSP（剂量800mg/日）

当中性粒细胞＜1.0×109/L和/或血小板＜50×109/L时应停药，在中性粒细胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L时才应该恢复用药，重新治疗剂量600mg/日。如果再次出现危急数值（当中性粒细胞＜1.0×109/L和/或血小板＜50×109/L），重新治疗剂量应减少至400mg。

肝功能损害患者的剂量

轻、中度肝功能损害者推荐使用最小剂量400mg/天。目前尚无严重肝功能损害患者（胆红素＞正常范围的3倍）使用剂量为400mg/天的数据资料。这些患者应在认真权衡风险评估后，再使用本品。

肾功能衰竭患者的剂量

伊马替尼的肾清除可以忽略。由于这个原因，预计对肾功能损害患者的全身清除率没有减少。然而，对严重肾功能损害的患者仍需特别注意。

老年患者的剂量

对老年患者没有特别的调整剂量。

晚期恶性肿瘤患者可能会出现相互混杂的临床症状，但由于它们与潜在疾病、疾病本身进展、以及同时服用多种药物有关，因此常难以明确它们的因果关系。

一般来说，包括儿科在内的CML患者长期每日口服本品的耐受性较好。大多数成年患者在治疗的某一时间点会发生不良事件，但绝大多数为轻至中度，且临床试验中仅2.4%的新诊断患者、4%干扰素治疗失败的晚期慢性期患者、4%干扰素治疗失败的加速期患者以及5%干扰素治疗失败的急变期患者因药物相关性不良事件导致治疗中断。GIST研究中，4%的患者因药物相关性不良事件而中断本品治疗。

所有适应症患者发生的不良反应相似，仅有两种情况例外：GIST患者发生骨髓抑制较少，肿瘤内出血仅在GIST患者中观察到（见【注意事项】）。最常报告的与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心、呕吐、腹泻、肌痛、肌肉痛性痉挛及皮疹，这些不良事件均容易处理。所有研究中均报告有水肿，最初可表现为眶周或下肢水肿。但严重水肿少见，并且经利尿剂、其它支持疗法、或某些患者通过降低本品剂量后均可缓解。

多种不良事件如胸腔积液、腹水、肺水肿以及伴或不伴水肿的体重快速增加均可统称为“潴留”。

这些不良事件可通过暂时停用本品和/或使用利尿剂和/或适当的支持疗法缓解。但少数事件是重度或威胁生命的，个别急变期患者因复杂的胸腔积液、充血性心力衰竭及肾功能衰竭而死亡。

不良反应按发生率降序排列，采用下述规定：很常见（≥1/10）；常见(≥1/100，＜1/10)；不常见（≥1/1000，＜1/100）；罕见(≥1/10000，＜1/1000)；非常罕见（＜1/10000），包括个案报告。以下不良反应为CML和GIST临床研究中的发生率。

全身性异常

• 很常见：水潴留、周围水肿(56%)、疲劳(15%) 
  
• 常 见：乏力、发热、畏寒、全身水肿、寒战、僵直 
  
• 不常见：胸痛、不适、出血 
  

传染病，感染

• 不常见：败血症、肺炎¹、单纯疱疹、带状疱疹、上呼吸道感染、胃肠炎、鼻咽炎、鼻窦炎、蜂窝组织炎、流行性感冒、泌尿系统感染

• 罕 见：真菌感染

血液与淋巴系统异常

• 很常见：中性粒细胞减少(14%)、血小板减少(14%)和贫血(11%)

• 常见：全血细胞减少、发热性中性粒细胞减少

• 不常见：血小板增多、淋巴细胞减少、骨髓抑制、嗜酸性粒细胞增多、淋巴结病

• 罕 见：溶血性贫血

代谢和营养失衡

• 常见：食欲不振

• 不常见：脱水、高尿酸血症、低钾血症、食欲增加、食欲降低、痛风、低磷酸盐血症、高钙血症、高血糖症、低钠血症

• 罕 见：高钾血症、 高镁血症

精神异常

• 常 见：失眠 
  
• 不常见：抑郁、焦虑、性欲降低 
  
• 罕 见：意识模糊 
  

神经系统异常

• 很常见：头痛²(11%)

• 常见：头晕、味觉障碍、感觉异常、感觉减退

• 不常见：脑溢血、晕厥、周围神经病变、嗜睡、偏头痛、记忆损害、坐骨神经痛、腿多动综合征、震颤

• 罕 见：脑水肿、颅内压增高、惊厥、视神经炎

眼部异常

• 常见：眼睑水肿、结膜炎、流泪增多、视力模糊、结膜下出血、眼干 
  
• 不常见：眼刺激症状、眼痛、眶周水肿、巩膜出血、视网膜出血、眼睑炎、黄斑水肿 
  
• 罕 见：视神经乳头水肿、玻璃体出血、青光眼、卡他症状 
  

耳和迷路异常

• 不常见：头晕、耳鸣、听力丧失 
  

心脏异常

• 不常见：心悸、允血性心力衰竭³、肺水肿、心动过速

• 罕 见：心律失常、房颤、心跳骤停、心肌梗死、心绞痛、心包积液、心包炎、急性心脏压塞

血管异常

• 常 见：潮红⁴、出血⁴ 
  
• 不常见：血肿、高血压、低血压、四肢发冷、雷诺氏现象 
  
• 罕 见：血栓/栓塞 
  

呼吸道、胸和纵隔异常

• 常 见：鼻衄、呼吸困难、咳嗽 
  
• 不常见：胸腔积液⁵、咽喉痛、咽炎 
  
• 罕 见：胸膜痛、肺纤维变性、间质性肺炎、肺动脉高压、肺出血 
  
• 非常罕见：过敏性休克 
  

消化系统异常

• 很常见：恶心(51%)、呕吐(25%)、腹泻(25%)、消化不良(13%)、腹痛⁶(14%)

• 常见：腹胀、胀气、便秘、胃食道返流、口腔溃疡、口干、胃炎

• 小常见：口腔炎、胃肠道出血⁷、黑便、腹水、胃溃疡、呃逆、嗳气、食管炎、呕血、唇炎、吞咽困难、胰腺炎

• 罕 见：结肠炎、憩室炎、肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死（特别是GIST患者）、胃肠穿孔、肠炎

肝胆系统异常

• 常 见：肝酶升高 
  
• 不常见：黄疸、肝炎、高胆红素血症 
  
• 罕 见：肝功能衰竭⁹、肝坏死⁹ 
  

皮肤和皮下组织异常

• 很常见：周身水肿(32%)、皮炎/湿疹/皮疹(26%)

• 常 见：颜面水肿、眶周水肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、脱发、毛发稀少、盗汗、光过敏反应

• 不常见：脓疱疹、瘀斑、挫伤、多汗、荨麻疹、指甲断裂，紫癜、唇炎、皮肤色素沉着过多、皮肤色素沉着过少、牛皮癣、剥脱性皮炎、大疱疹、易瘀伤、毛囊炎、瘀点

• 罕 见：急性发热性巾性粒细胞皮病（Sweet综合征）、血管神经性水肿、小疱疹、指甲褪色、多形性红斑、白细胞碎裂性血管炎、Stevens-Johnson综合征、急性泛发性发疹性脓疱病(AGEP)

骨骼肌、结缔组织和骨异常

• 很常见：肌痉挛、疼痛性肌痉挛(36%)、骨骼肌肉痛包括肌痛(14%)、关节痛、骨痛⁸

• 常 见：关节肿胀

• 不常见：坐骨神经痛、关节肌肉僵硬

• 罕 见：无血管坏死/髋关节坏死、肌无力、关节炎

肾和泌尿系统异常

• 不常见：肾功能衰竭、肾区痛、尿频、血尿 
  

生殖系统和乳房异常

• 不常见：男性乳房女性化、勃起功能障碍、乳房增大、阴囊水肿、月经过多、经期紊乱、乳头疼痛、性功能障碍 
  

检查异常

• 很常见：体重增加

• 常 见：体重减轻

• 不常见：血碱性磷酸酶增加、血肌酸磷酸激酶增加、血肌酸和血乳酸脱氢酶增加

• 罕 见：血淀粉酶升高

1 . 肺炎的不良反应在发生进展的CML和GIST患者中最常见。

2 . 在GIST患者中，头痛是最常见的不良反应。

3 . 以患者-年为基础的报告中，发生在进展的CML患者中的心脏事件较CML慢性期患者更常见，包括充血性心力衰竭。

4 . 在GIST患者中，潮红是最常出现不良反应，而GIST和发生进展的CML(CML-AP和CML-BC)患者中出血（血肿、出血）是最常出现的不良反应。

5 . GIST患者和发生进展的CML(CML-AP和CML-BC)患者中胸腔积液较CML慢性期患者群更常见。

6/7 . 腹痛和胃肠道出血的不良反应在GIST患者中最常见。

8 . CML患者中肌肉骨骼痛及相关不良事件多于GIST患者。

9 . 已有因肝功能衰竭和肿坏死导致死亡的病例报道．

GIST的辅助治疗

最常报告的不良反应与其它临床研究人群报告的相似，包括腹泻、疲劳、恶心、水肿、血红蛋白减少、皮疹、呕吐和腹痛。在GIST辅助治疗中没有新发现的不良反应的报告。伊马替尼和安慰剂治疗的患者中分别有57名(17%)和11名(3%)因为不良反应停药。停约时最常报告的不良反应为水肿、胃肠道功能紊乱（恶心、呕吐、腹胀和腹泻）、疲劳、低血红蛋白和皮疹。

以下为上市后临床应用中发生的不良反应报告，由于这些不良反应报告来自于样本量不确定的研究，故这些不良反应频率或与伊马替尼暴露量间的因果关系是不确定的。

神经系统异常

• 不常见：脑水肿 
  

眼部异常

• 罕 见：玻璃体出血 
  

心脏异常

• 罕 见：心包炎、心包填塞 
  

血管异常

• 不常见：血栓/栓塞

• 非常罕见：过敏性休克

呼吸道、胸和纵隔异常

• 不常见：急性呼吸衰竭¹、间质性肺炎 
  

消化系统异常

• 不常见：肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死、胃肠穿孔² 
  
• 罕 见：憩室炎 
  

皮肤和皮下组织异常

• 不常见：手足综合征

• 罕见：苔藓样角化病、扁平苔藓

• 非常罕见：中毒性表皮坏死松解症型药疹

骨骼肌、结缔组织和骨异常

• 罕见：无血管坏死/髋关节坏死、横纹肌溶解/肌病

• 不常见：儿童发育迟缓

生殖系统异常

• 非常罕见：黄体出血/卵巢囊肿出血良性、恶性和不明确的肿瘤（包括囊肿和息肉） 
  
• 罕 见：肿瘤溶解综合征 
  

1 . 已有晚期疾病、严重感染和其它严重合并症引起死亡的病例报道

2 . 已有胃肠穿孔引起死亡的病例报道

实验室检查异常

血液系统

CML患者中，所有研究均报告有血细胞减少，尤其是中性粒细胞和血小板减少，以＞750mg/日的大剂量时发生率较高（I期研究），然而血细胞减少的发生率也明显取决于疾病分期。新诊断CML患者血细胞减少的发生率要小于其他CML患者。3或4度的中性粒细胞减少(＜1.0×10⁹/L)和血小板减少(＜50×10⁹/L)，在急变期和加速期的发生率（中性粒细胞减少和血小板减少的发牛率分别为5g%～61%、44%～63%）较新诊断慢性期患者（中性粒细胞减少发生率为16.7%，血小板减少发生率为8.9%）高4和6倍。新诊断慢性期CML患者中4度中性粒细胞减少(＜1.0×10⁹/L)和血小板减少(＜50×10⁹/L)的发生率分别为3.6%和＜1%。中性粒细胞和血小板减少发生的中位数持续时间分别为2～3周和3～4周。对于这类事件，一般可通过降低剂量或暂停用药而缓解，仅个别病例需为此而长期停药。儿童CML患者最常见毒性反应为3或4度血细胞减少，包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。这些毒性反应通常发生在首次治疗的前几个月。

在GIST患者，出现3级和4级贫m的发生率分别为5.4%和0.7%，这些患者中至少有一部分是与胃肠道或肿瘤内出血有关。3级和4级中性粒细胞减少的发生率分别为7.5%和2.7%，而3级血小板减少的发生率为0.7%，没有患者发生4级血小板减少。全血细胞和中性粒细胞计数降低主要发生在治疗的最初6周，以后细胞计数保持相对稳定。

生化检查

CML患者显著的氨基转移酶升高(＜5%)或胆红素升高(＜1%)不常见，其能够通过减量或停药（中位持续时间约为一周）缓解，只有不到1%的患者因肝功能实验室检查异常而长期停药。GIST患者（B2222研究）中，6.8%的患者出现3或4级血清谷丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，4.8%出现3或4级血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高。胆红素升高的发生率小于3%。

已有报道，本品治疗的患者有明显的左心室射血分数（LVEF）减少，以及充血性心力衰竭的症状。在动物实验中显示，c-ABL酶抑制剂能引起心肌细胞的强烈反应，大鼠的致癌性试验中，已有心肌疾病的报道。因此，对有心血管疾病危险或有心脏疾病的患者应严密监测，应用本品治疗的老年患者或有心脏疾病史的患者，应首先测左心室射血分数（LVEF），在治疗期间，患者有明显的心衰症状应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。

甲磺酸伊马替尼治疗第一个月宜每周查一次全血象，第二个月每两周查一次，以后则视需要而定（如每2－3个月查一次）。若发生严重中性粒细胞或血小板减少，应调整剂量（见【用法用量】）。

开始治疗前应检查肝功能（转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶），随后每月查一次或根据临床情况决定，必要时应调整剂量。对轻、中、重肝功能损害患者应监测其血象和肝酶。（见【用法用量】，【不良反应】和【药代动力学】）。肝功能衰竭患者甲磺酸伊马替尼的暴露量可能会增加，肝功损害者慎用本品。严重肝功能衰竭者在认真进行风险-获益比评估后，才能使用甲磺酸伊马替尼（见【用法用量】）。

应谨记GIST患者可能有肝转移，从而增加肝功能的损害。伊马替尼与大剂量化疗药合用时，已观察到一过性的肝毒性，患者转氨酶升高并出现高胆红素血症。化疗合用伊马替尼时，可能引起肝功能不全，要注意监测肝功能（见【不良反应】）。同时服用甲磺酸伊马替尼和CYP3A4诱导剂（见【药物相互作用】）可显著降低伊马替尼的总暴露量，因此增加潜在治疗失败的危险。

因此应避免甲磺酸伊马替尼与CYP3A4诱导剂合用。甲磺酸伊马替尼与利福平或其它强CYP3A4诱导剂，酮康唑或其他强CYP3A4抑制剂，治疗窗狭窄的CYP3A4底物（如环孢素或匹莫齐特）或治疗窗狭窄的CYP2C9底物（如华法林和其他香豆素衍生物）同时服用时应谨慎（见【药物相互作用】）。

大约有2.5%新诊断CML患者服用甲磺酸伊马替尼时发生严重体液潴留（胸水、水肿、肺水肿、腹水和浅表浮肿），因此建议定期监测体重。应仔细评价体重的增加，必要时采取适当的支持治疗。特别是儿童患者，体液潴留可能不出现可以识别的水肿。

体液潴留可以加重或导致心衰，目前尚无严重心衰患者（按纽约心脏学会分类法的Ⅲ～Ⅳ级）临床应用甲磺酸伊马替尼的经验，有心脏病、心力衰竭风险因素或肾衰竭病史的患者，需进行密切监测；对任何有心力衰竭或肾衰竭体征或症状的患者要进行评价与治疗；青光眼的患者也应慎用（见【不良反应】）。

已证实某些嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）伴有心肌组织内HES细胞隐性浸润的患者，出现心源性休克/左心室功能紊乱与开始使用伊马替尼时出现的HES细胞脱颗粒有关。据报道，可以通过全身使用类固醇激素、循环支持治疗和暂时停用伊马替尼使病情改善。骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病及系统性肥大细胞增生症可能与高嗜酸性粒细胞浓度有关。因此应考虑对HES/CEL的患者，MDS/MPD或高嗜酸性粒细胞引起SM的患者进行超声心动图检查及血清肌钙蛋白的测定。如果出现任何一项测量结果异常，应预防性地使用全身类固醇治疗（1-2 mg/kg）1-2周，并同时使用伊马替尼进行治疗。

胃肠道出血

在GIST临床试验中，报告有8例患者（5.4%）出现胃肠道出血和4例患者（2.7%）出现肿瘤内出血。根据肿瘤的部位不同，肿瘤内出血可能发生在腹腔内，也可能发生在肝内。这类患者的肿瘤内出血也有可能表现为胃肠道出血，此外，胃窦血管扩张（GAVE）作为一种胃肠道出血的罕见原因，已在CML、ALL和其他疾病患者的上市后经验中报告。因此，在格列卫治疗开始阶段和治疗期间应监测患者的胃肠道症状。需要时，可考虑中止格列卫治疗。

肿瘤溶解综合征

使用伊马替尼治疗的患者已报告有肿瘤溶解综合征（TLS）的病例。鉴于可能发生TLS，建议在使用伊马替尼治疗前，纠正临床上显著的脱水情况并对高尿酸水平进行治疗

乙肝病毒再激活

乙肝病毒 （HBV）慢性携带者在接受BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（如伊马替尼）之后可能发生HBV再激活。在某些病例中，与使用BCR-ABL TKI 类药物有关的HBV再激活引发急性肝衰竭或暴发性肝炎，并从而导致肝移植或致命性结局。

患者在开始伊马替尼治疗之前，需检测是否存在乙肝病毒感染。当前正在使用伊马替尼的患者需接受基线乙肝病毒病毒检测以识别出慢性乙肝病毒携带者。乙肝病毒血清学阳性的患者（包括疾病活动期的患者）及在治疗过程中检测发现乙肝病毒阳性的患者，在开始伊马替尼治疗前应咨询肝病和乙肝治疗方面的专家。对需要伊马替尼治疗的乙肝病毒携带者，在整个治疗期间以及治疗终止后数月应当严密监测活动性乙肝病毒感染的症状和体征。

实验室检查

本品治疗期间应定期进行全血细胞计数检查。接受本品治疗的CML患者常伴发中性粒细胞减少症或血小板减少症。然而血细胞减少症的发生也取决于疾病分期，与CML慢性期患者相比，加速期CML或急变期更常见。此时应中断本品治疗或减量，见【用法用量】。

接受本品治疗的患者应定期监测肝功能（转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶），见【用法用量】，若出现异常即应中断和/或减量。

本品及其代谢产物几乎不通过肾脏排泄。肌酐清除率（CrCL）随着年龄的增长而下降，但年龄对本品的药代动力学无显著影响。肾功能不全患者的伊马替尼血浆暴露量似乎高于肾功能正常的患者，可能是由于这些患者的血浆中α酸性糖蛋白（AGP）-一种伊马替尼结合蛋白-水平增高所致。伊马替尼的血浆暴露量与按肌酐清除率评价的肾功能不全无相关性，即与轻度（CrCL：40-59 ml/min）和重度（CrCL：<20ml/min）肾功能不全无相关性。然而，正如【用法用量】中所建议的，如果患者不能耐受，可降低伊马替尼的起始剂量。

临床前研究表明，伊马替尼不易通过血脑屏障。尚未在人体进行过研究。

在大鼠2年的致癌研究结果已显示在阴茎包皮、阴蒂、肾和膀胱有癌变，没有在人体中发现有膀胱、肾癌增加的报道。

在本品治疗期间，对甲状腺切除患者用左甲状腺素治疗时，有甲状腺功能减退的报道，在这类患者中应监测其TSH水平。

儿童和青少年

已有报告显示接受伊马替尼的儿童和青春前期青少年出现发育迟缓。暂不知伊马替尼延长治疗对儿童发育的长期影响。因此，建议对使用伊马替尼的儿童的发育情况进行密切监测（见【不良反应】）。

对驾驶员和机器操纵者能力的影响

在接受伊马替尼治疗的患者中已有发生机动车事故的报告，这些报告大多数未被怀疑是由伊马替尼造成的。

该品不良反应提醒患者在治疗期间可能有头晕、视力模糊或嗜睡的症状，因此，当患者开车或操纵机器时应注意。

可改变伊马替尼血浆浓度的药物

• CYP3A4抑制剂： 
  
• • 健康受试者同时服用单剂酮康唑（CYP3A4抑制剂）后，伊马替尼的药物暴露量显著增加（平均最高血浆浓度（Cmax）和伊马替尼曲线下面积（AUC）可分别增加26％和40％）。尚无与其它CYP3A4抑制剂（如伊曲康唑、红霉素和克拉霉素）同时服用的经验。

• CYP3A4诱导剂：

• • 健康志愿者服用利福平后，伊马替尼的清除增加3.8倍（90%可信区间=3.5-4.3倍），但Cmax，AUC（0-24）和AUC（0-8）分别下降54%、68%和74%。在临床研究中发现，同时给予苯妥英药物后伊马替尼的血浆浓度降低，从而导致疗效减低。在服用酶诱导的抗癫痫药（enzyme-inducing anti-epileptic drugs，EIAEDs）如卡马西平、奥卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，同时接受本品治疗的恶性神经胶质瘤患者中亦观察到类似的结果。与不同时服用EIAEDs相比，伊马替尼的AUC降至73%，其它CYP3A4诱导剂如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等，可能有类似问题，因此应避免伊马替尼与CYP3A4诱导剂同时服用。在已发表的两项研究中，伊马替尼与含有圣约翰草制剂合用时可导致本品的AUC下降30%~32%。

甲磺酸伊马替尼可使下列药物改变血浆浓度

伊马替尼使辛伐他丁（CYP3A4底物）的平均Cmax和AUC分别增加2倍和3.5倍。应谨记伊马替尼可增加经CYP3A4代谢的其他药物（如苯二氮䓬类、双氢吡啶、钙通道拮抗剂、和其它HMG－CoA还原酶抑制剂等）的血浆浓度。因此当同时服用本药和治疗窗狭窄的CYP3A4底物（如环孢素、匹莫齐特）时应谨慎。

在与抑制CYP3A4活性相似的浓度下，伊马替尼还可在体外抑制CYP2D6的活性，因此在与甲磺酸伊马替尼同时服用时，有可能增加系统对CYP2D6底物的暴露量，尽管尚未作专门研究，建议慎用。

伊马替尼在体外还可抑制CYP2C9和CYP2C19的活性，同时服用华法林后可见到凝血酶原时间延长。因此在甲磺酸伊马替尼治疗的始末或更改剂量时，若同时在用双香豆素，应短期监测凝血酶原时间。

伊马替尼400mg剂量每天2次对CYP2D6诱导的美托洛尔代谢的抑制作用很弱，美托洛尔的Cmax和AUC大约增加23%。伊马替尼与CYP2D6诱导剂如美托洛尔合用，似乎不存在药物间相互作用的危险因素，可不必调整剂量。

体外实验表明，伊马替尼可抑制对乙酰氨基酚的O-葡糖醛酸化（Ki为58.5 μM）。

CML患者同时使用格列卫（400 mg/日，使用8日）和对乙酰氨基酚/扑热息痛（第8天单次给药1000 mg），未改变乙酰氨基酚/扑热息痛的药代动力学。

在对乙酰氨基酚/扑热息痛单次给药的情况下，格列卫的药代动力学未改变。

尚无关于伴随使用剂量超过400 mg/日的格列卫或长期伴随使用对乙酰氨基酚/扑热息痛和格列卫的PK或安全性数据。

曾有一位常规服用对乙酰氨基酚治疗发热的患者死于急性肝功能衰竭，确切的死因目前尚不知，但应警告患者避免使用含有对乙酰氨基酚的非处方药和处方药。

以下均为国外研究报道。

慢性髓性白血病临床研究

对Ph+慢性髓性白血病急变期、加速期和经α-干扰素（INF）治疗失败的慢性期患者进行了三项开放、非对照性的II期临床研究。

在一项大规模、开放、对照的III期临床试验中，患者为新诊断的费城染色体阳性的慢性髓性白血病患者（Ph+ CML）。对儿童和青少年的治疗在两项I期研究中进行。临床研究病例中，38-40%患者的年龄为≥60岁，10-12%患者的年龄为≥70岁。

新诊断的慢性期：一项III期临床试验比较了甲磺酸伊马替尼单药治疗与干扰素α（IFN）和阿糖胞苷（Ara-C）联合治疗的疗效。治疗无效（6个月时未达到完全血液学反应（CHR），白细胞计数增加，24个月时未达到主要细胞遗传学反应(MCyR)），疗效丧失（完全细胞遗传学反应或主要细胞遗传学反应丧失）或对治疗严重不能耐受的患者可以由一个治疗组交叉至另一个治疗组。甲磺酸伊马替尼治疗组的患者接受本品每天400mg剂量。干扰素治疗组的患者接受干扰素5 MIU/m2/天皮下注射；同时合用Ara-C 20mg/m2/天皮下注射，每月10天。

新诊断CML实验研究中的反应结果如下表（60个月时的数据）。

：

** 数据不全，样本中仅2例患者

60个月，甲磺酸伊马替尼组无进展生存率为83.2%，95%置信区间为（79，87）；对照组为64.1%（59，69）（p < 0.001）。甲磺酸伊马替尼组第一年疾病进展率为3.3%，第二年为7.5%，第3、4、5年分别为4.8%、1.5% 和0.9%。

细胞遗传学反应的程度对甲磺酸伊马替尼组患者的长期预后有重要影响。治疗12个月时达完全细胞遗传学反应和部分细胞遗传学反应患者中，分别有97%和93%的患者在第60个月时仍未进展到加速期或急变期；而治疗12个月时未达到主要细胞遗传学反应的患者中，只有81%在第60个月时没有进展到晚期CML(总体比较p<0.001；完全细胞遗传学反应和部分细胞遗传学反应之间的p=0.20)。

以18个月为界，达完全细胞遗传学反应、部分细胞遗传学反应和未达主要细胞遗传学反应的患者在60个月时的未进展率分别为99%、90%和83%，完全细胞遗传学反应和部分细胞遗传学反应在长期预后上显示出统计学差异（p<0.001)。

分子学监测可以提供更多的预后信息。治疗12个月时达完全细胞遗传学反应且BCR-ABL转录水平下降至少3 log的患者在60个月时保持无进展生存的可能性明显高于只达到完全细胞遗传学反应而BCR-ABL转录水平下降程度小于3 log者(95% vs 89%，p=0.068)，更高于12个月时未达到完全细胞遗传学反应者(70%，p<0.001)。

如果只考虑进展到加速期/急变期的可能性，则上述三类患者的无进展生存率分别为100%、95%和88%（总体比较，p<0.001；CCyR伴MMR与CCyR不伴MMR比较，p=0.007）。以18个月为界，达完全细胞遗传学反应伴主要分子学反应的患者，60个月时未进展到加速期/急变期的几率为100%，达完全细胞遗传学反应不伴分子学反应者为98%，而未达完全细胞遗传学反应者只为87%（总体比较p<0.001；CCyR伴MMR与CCyR不伴MMR比较，p=0.105）。

采用经验证的FACT-BRM问卷评价生活质量，甲磺酸伊马替尼组所有方面的评分均高于 IFN-Ara-C 组，生活质量数据表明，接受甲磺酸伊马替尼治疗的患者能够保持心情愉快。

α-干扰素治疗失败的慢性期患者：532例干扰素治疗失败的慢性期患者接受伊马替尼起始剂量400mg， 每日一次的治疗。65%的患者获得了主要细胞遗传学反应，53%获得了完全细胞遗传学反应，95%获得了完全血液学反应。

加速期：235例加速期患者入组，其中63%患者在加速期已接受过其他治疗，235例患者中77例接受伊马替尼400mg，每日一次；158例接受600 mg，每日一次）。结果71.5%患者获得确切的血液学反应，42%患者获得完全血液学反应，28%患者获得主要细胞遗传学反应（即分裂中费城染色体阳性细胞减少到＜35%），20%获得完全细胞遗传学反应。以血液学反应为主要终点的分析，发现400 mg和600 mg剂量组之间无明显差异，但600 mg剂量组的细胞遗传学反应改善更明显，其持续时间更长。本研究中，600 mg剂量组的至疾病进展时间明显不同。

急变期：260例急变期患者入组，其中95例[37%]在进入加速期或急变期前均已接受过化疗，另165例[63%]此前未接受过化疗。223例开始治疗的剂量为600mg, 每日一次）。以不同的完全血液学反应作为主要疗效进行统计，31%的患者获得了肯定的血液学反应（未接受过治疗的患者为36%，接受过治疗的患者为22%），15%的患者观察到主要细胞遗传学反应。在600 mg/天患者的血液学反应比400 mg/天的患者高（分别为33%和16%，p=0.0220）。未接受和接受过治疗的患者的中位生存时间分别为7.7和4.7个月。

一项开放性、多中心、单药治疗的Ⅱ期临床试验中，51例新诊断的未经治疗的慢性期CML儿童患者入组，使用伊马替尼治疗剂量为340 mg/m2/天。伊马替尼治疗后患者病情迅速缓解，8周后78%的患者获得了CHR，3~10个月后65%的患者获得完全细胞遗传学反应（CCyR），，比例与成人患者相当。

另一项CML慢性期（15人）或CML急变期或费城染色体阳性的急性白血病（16人)共31名儿童患者入组剂量递增的I期试验，这些患者既往曾接受过多次治疗，其中45%接受过骨髓移植，68%接受过多种药物化疗。患者按下列剂量接受伊马替尼治疗，260 mg/m2/天、340 mg/m2/天、440 mg/m2/天和570 mg/m2/天。在获得了细胞遗传学资料的13例CML患者中，7例（54%）获得了完全细胞遗传学反应，4例（31%）获得部分细胞遗传学反应，相当于85%获得了主要细胞遗传学反应。

胃肠道间质瘤（GIST）的临床研究

对不能手术切除或转移的胃肠道间质肿瘤（GIST）患者进行了一项开放、随机、多国家参加的II期临床试验。在这项试验中，入选的147例患者随机接受口服伊马替尼400 mg或600 mg治疗，每日一次，最长治疗36个月。平均治疗6~12个月（不长于36个月）。这些患者的年龄在18~83岁之间，病理诊断为C-Kit-阳性的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST），且不能手术切除和/或为转移性。

两个剂量组人群的 反应率没有明显不同，随着治疗时间延长，很多在中期分析时疾病稳定的患者获得了部分反应（中位随访时间31个月）。至疾病反应的中位时间为13周（95% C.I.:12~23），至治疗失败的中位时间为122周（95% C.I.:106~147），整体研究是84周（95% C.I.:71~109）。总体中位生存率数据还未完成；随访36个月时，Kaplan-Meier生存分析估计生存率为68％。达到疾病稳定和部分反应的患者，其生存时间无统计学差异。

两个临床试验（B2222和S0033研究）中，患者接受400 mg/天或600 mg/天的起始剂量治疗，疾病进展时，剂量增加至800 mg/天。总共有103例患者的剂量增加到800 mg/天，增加剂量后，6例患者出现了部分反应，21例患者出现了疾病稳定，总的临床获益率为26%。从目前已知的安全性资料，增加剂量到800 mg/天似乎并没有影响到本品的治疗安全性。

胃肠道间质瘤（GIST）辅助治疗的临床研究

在一项有713名患者参加的多中心、双盲、安慰剂对照、随机研究（Z9001）中对格列卫的辅助治疗进行了研究。患者年龄范围18-91岁。原发性GIST完全切除术后，患者随机至下列两组之一：甲磺酸伊马替尼400mg/天或者相应的安慰剂对照组治疗1年。入组患者包括组织学诊断为经过免疫化学证实的表达Kit蛋白的原发性GIST，肿瘤最长径≥3 cm，入组前14至70天行全切术的患者。

研究的有效性终点为无复发生存期（RFS），为随机日至复发日或任何原因死亡日期之间的时间。

伊马替尼显著延长了RFS，伊马替尼组患者中75%在第38个月时未发生复发，而安慰剂组为20个月（95% CIs, [30-不可估计]; [14-不可估计]; （HR= 0.398[0.259~0.610]，p<0.0001））。伊马替尼组12个月的RFS明显优于安慰剂组，其RFS分别为97.7%和82.3%（P<0.0001）。与安慰剂组相比，在前12个月期间GIST复发的相对风险降低89%（HR= 0.113；95% CI：0.049~0.264）。

根据肿瘤大小，有丝分裂数、原发肿瘤部位等对不同复发风险的原发性切除术后的GIST患者进行了回顾性分析。Z9001试验中，713例患者人群中，556名患者有有丝分裂数据。根据NIH及AFIP风险分类所进行的亚组分析如下表述。低复发风险的患者不能从该辅助治疗中得到临床获益。

按NIH和AFIP风险分类标准的Z9001试验RFS分析总结

N.E.＝不可估计

另一项开放性III期研究（SSG XVIII/AIO）对比了伊马替尼400mg/日剂量的为期12个月治疗与为期36个月治疗，该研究在GIST切除术后并存在以下任何一种情况的患者中进行：肿瘤直径>5cm，高倍镜视野（HPF）下有丝分裂数>5/50；或肿瘤直径>10cm，任意有丝分裂数；或任意肿瘤大小，有丝分裂数>10/50 HPF或肿瘤破裂进入腹膜腔。共有397名患者签署了知情同意书并接受随机化（12个月治疗组199名，36个月治疗组198名），中位年龄为61岁（范围22-84岁）。中位随访期为54个月（从随机日期至数据截尾），从首名患者随机至截尾日期的时间总共是83个月。

研究的主要终点是无复发生存期（RFS），定义为从随机日期至复发或因任何原因死亡的日期。

与12个月治疗组相比，36个月治疗组的RFS显著延长（总风险比（HR）=0.46 [0.32, 0.65]，p<0.0001，超过12个月的HR=0.42 [0.28, 0.61]）。12个月治疗组和36个月治疗组的RFS事件总数分别为84 (42%)和50 (25%)。

另外，与12个月治疗组相比，36个月治疗组的总生存期（OS）显著延长（HR=0.45 [0.22, 0.89], p=0.0187）。12个月治疗组的死亡事件总数是25例，36个月治疗组是12例。

为期12个月和36个月的伊马替尼治疗（SSGXVIII/AIO试验）

主要终点无复发生存期的Kaplan-Meier估计（ITT 群体）

总生存期的Kaplan-Meier估计（ITT群体）

Ph+ALL的临床研究

成人Ph+ALL

对总共48名复发/难治性费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病（Ph+ ALL）患者进行研究（0109），其中有43名患者接受伊马替尼推荐剂量600 mg/天。另外有2名复发/难治性Ph+ ALL患者在一项I期研究中接受伊马替尼600 mg/天。

II期研究43名复发/难治性Ph+ALL患者和I期研究2名复发/难治性Ph+ALL患者中确认的和未确认的血液学和细胞遗传学反应率见下表。血液学反应的中位持续时间为3.4个月，MCyR的中位持续时间为2.3个月。

伊马替尼对复发/难治性Ph+ALL的作用

儿童Ph+ALL

一项多中心、非随机化的协作组研究（I2301）中入选了高危ALL儿童和青年患者，高危ALL定义为诱导治疗后预期5年无事件生存率（EFS）低于45%。

在Ph+ALL患者亚组中评价伊马替尼（340 mg/m2/天）联合强化化疗的安全性和有效性。方案包括强化化疗和有适当的HLA匹配的家族供者的患者中2个化疗疗程后进行造血干细胞移植。入选了92名合格的Ph+ ALL患者。中位年龄为9.5岁（1至21岁：1-<2岁，2.2%；2-<12岁，56.5%；12-<18岁，34.8%；和18-21岁，6.5%）。有64%的患者为男性；有75%的患者为白人、有9%的患者为亚洲人/太平洋岛民和有5%的患者为黑人。在5个连续队列中，通过提前开始治疗和延长治疗时间系统地增加伊马替尼的暴露。队列1接受最低强度和队列5接受最高强度的伊马替尼暴露。

有50名Ph+ALL患者被分配至队列5接受伊马替尼强化疗治疗；有30名仅接受化疗和伊马替尼治疗，有20名先是接受化疗和伊马替尼治疗，接着进行造血干细胞移植，然后接受进一步的伊马替尼治疗。队列5中接受化疗治疗的患者从诱导后化疗第一个疗程开始直至化疗维持疗程1至4接受伊马替尼每天一次连续暴露。在维持疗程5至12期间，56天疗程的28天中给予伊马替尼。行造血干细胞移植的患者在HSCT前接受42天伊马替尼治疗和在HSCT后接受28周（196天）伊马替尼治疗。队列5患者中估计4年EFS为70%（95%CI：54，81）。数据截止时队列5患者中EFS中位随访时间为40.5个月。

HES/CEL的临床研究

在一项开放性、多中心II期临床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊马替尼治疗与ABL、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相关的、威胁生命的疾病的疗效和安全性。这项研究包括14例嗜酸性粒细胞过多综合征/慢性嗜酸性粒细胞白血病（HES/CEL）患者, 这些患者的年龄范围是16至64岁，接受甲磺酸伊马替尼每日100 mg至1000 mg治疗。另外在35篇已发表的病例报告中，报道了162例年龄为11至78岁的HES/CEL患者，按每日75 mg至800 mg的剂量接受甲磺酸伊马替尼治疗，血液学反应率见下表。文献报道中患者的反应持续时间范围是6+周至44个月。

HES/CEL的反应率

MDS/MPD的临床研究

在一项开放性、多中心II期临床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊马替尼治疗与ABL、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相关的、威胁生命的疾病的疗效和安全性。这项研究包括5例侵袭性系统性肥大细胞增生症（ASM）患者，这些患者接受甲磺酸伊马替尼的剂量为每日100 mg至400 mg，年龄范围是49至74岁。另外10篇已经发表的病例报告报道了23例年龄为26岁至85岁的ASM患者, 接受甲磺酸伊马替尼每日100 mg至400 mg的治疗。

在已经发表的病例报告和在II期研究中，对28 例ASM患者中的20例进行了细胞遗传学异常的评估。20例患者中的7例有FIP1L1-PDGFRα 融合激酶（或CHIC2缺失）。有这种细胞遗传学异常的患者主要是男性，并且有与系统性肥大细胞病相关的嗜酸粒细胞增多。2例患者在近膜区有Kit突变（1例Phe522Cys和1例K509I），4例患者有D816V c-Kit突变（被认为对甲磺酸伊马替尼不敏感），1例患者同时患有CML。

28例接受治疗的ASM患者中，8例患者（29%）达到完全血液学反应，9例患者（32%）达到部分血液学反应（63%的总反应率）。在II期研究中，5例ASM患者接受甲磺酸伊马替尼治疗的中位时间是13个月（范围是1.4~22.3个月），在已发表的医学文献中所报道的出现反应的患者，这个中位时间在1个月至30个月以上。ASM患者对甲磺酸伊马替尼的反应率见下表。文献中患者的反应持续时间范围是1个月至超过30个月。

ASM的反应率

对于侵袭性小的系统性肥大细胞增多症（SM），甲磺酸伊马替尼未显示有效。所以，不建议将甲磺酸伊马替尼用于皮肤肥大细胞增生病、静止性系统性肥大细胞增多症（隐袭性SM或单纯性骨髓肥大细胞增生症），伴有相关的克隆性血液的非肥大细胞系疾病的SM、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤或皮肤外肥大细胞瘤。有D816V c-Kit突变的患者对甲磺酸伊马替尼不敏感，不应该接受甲磺酸伊马替尼治疗。

DFSP的临床研究

隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）是一种皮肤软组织肉瘤。它的特征是染色体17和22易位，引起α1Ⅰ型胶原基因和PDGF B基因融合。

在一项开放的、多中心II期临床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊马替尼治疗与ABL、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相关的、威胁生命的疾病的疗效和安全性。这项研究入组了12例初始手术切除之后局部复发且进一步手术不能带来临床获益的转移性DFSP患者。他们接受甲磺酸伊马替尼每日800 mg治疗（年龄范围23至75岁）。另外在5篇已发表的病例报告中，报道了6例接受甲磺酸伊马替尼治疗的DFSP患者，年龄范围是18个月至49岁。

因此，共有18例DFSP患者接受甲磺酸伊马替尼治疗，其中8例是转移性疾病。在已发表的文献中，成年患者接受甲磺酸伊马替尼治疗剂量是400mg/日（4个病例）或是800mg/日（1个病例）。一个儿科患者接受400 mg/m2/日，随后增加至520 mg/m2/日。10例患者有PDGF B基因重排，5例患者没有可获取的细胞遗传学数据，3例患者有复杂的细胞遗传学异常。对治疗的反应见下表。

DFSP的反应率

这18例患者中的12例或者达到完全反应（7例患者）或者在部分反应之后通过手术达到无疾病生存（5例患者，包括1例儿童），使得总的完全反应率达到67%。还有3例患者达到部分反应，使得总反应率达到83%。

在有转移性疾病的8例患者中，5例患者出现反应（62%），其中3例患者为完全反应（37%）。在10例有PDGF B基因重排的患者中，4例完全反应，6例部分反应。在II期研究中治疗的中位持续时间是6.2个月，最大持续时间是24.3个月，而在已发表的文献中，这种持续时间范围是4周至20月以上。

肝功能不全患者的临床研究

一项以不同程度肝功能不全患者（轻度、中度和重度）为研究对象的试验中，平均伊马替尼暴露量（标准剂量AUC）与肝功能正常的患者相比无增加。该研究中，500 mg 每天一次可安全用于轻度肝功能不全患者，300 mg 每天一次对其它肝功能不全患者亦是安全的。尽管在中重度肝功能不全患者中仅采用了300 mg 每天一次的剂量，但是药代动力学分析表明400 mg这一剂量水平同样是安全的（见【用法用量】，【注意事项】，【不良反应】，【药代动力学】）。

肾功能不全患者的临床研究

一项以不同程度肾功能不全患者（轻度、中度和重度）为研究对象的试验中，平均伊马替尼暴露量（标准剂量AUC）与肾功能正常的患者相比增加了1.5-2倍，与血浆AGP- 一种与伊马替尼牢固结合的蛋白-水平的升高相符。

尚未发现伊马替尼暴露量与肾功能不全的严重程度存在相关性。在本研究中，800 mg每日一次可安全用于轻度肾功能不全患者，而600 mg 每日一次对中度肾功能不全患者亦是安全的。

由于纳入试验的患者例数有限，目前尚未在中度肾功能不全患者中进行800 mg剂量水平的研究。仅有2例严重肾功能不全的患者纳入研究并接受低剂量（100 mg）治疗，未进行较高剂量的评价。

研究中未纳入正在进行血液透析的患者。文献资料表明一例正接受血液透析治疗的晚期肾病患者对400 mg这一剂量的耐受性很好。

该患者的PK血浆暴露量落在肾功能正常的伊马替尼及其代谢产物CGP74588的范围内，尚未发现透析影响伊马替尼的血浆动力学。

由于伊马替尼几乎不经肾脏排泄，故严重肾功能不全及正接受透析治疗的患者可接受起始剂量为400 mg的治疗。

然而，对于这些患者，仍需慎重。如果不能耐受，可减量；疗效欠佳，可增加剂量（见【用法用量】，【注意事项】，【药代动力学】）。

在经伊马替尼长期治疗后，大鼠机会性感染的发生率增加，并且猴子体内通常被抑制的疟疾感染病情加重。

遗传毒性

在一项体外细菌（Ames test）实验、一项体外哺乳动物细胞分析（小鼠淋巴瘤实验）和一项体内大鼠微核实验中，伊马替尼均没有显示任何基因毒特性。在一项体外哺乳细胞基因碎片（clastogenicity）分析中（中国地鼠卵巢细胞染色体畸变），当代谢激活时，发现伊马替尼有阳性的基因毒作用。出现在成品中的因生产过程而产生的两个中间产物在Ames实验显示致突变性，其中一个中间产物在小鼠淋巴瘤实验中也呈阳性。

生殖毒性

一项生殖力实验中，连续70天给予雄性大鼠60 mg/kg（约相当于最大临床剂量800 mg/天），睾丸和副睾的重量减轻，同时精子的活动度降低。狗口服剂量>30 mg/kg时，也观察到其精子的产生有轻度到中度降低。在一项雌性大鼠的生殖力研究中，交配和孕鼠的数量没有变化，但是在剂量60 mg/kg而不是≤20 mg/kg时，植入后胎儿的死亡明显增加，同时活胎数降低。

在一项大鼠围产期的发育研究中，口服给予45 mg/kg/天, 死胎的数量和出生后第0天到第4天之间死亡的数量增加。F1代仔鼠给予同样的剂量，从出生到终点解剖，平均体重降低。F1代的生殖力没有受到影响，但注意到45 mg/kg/天剂量组吸收的数量增加， 同时能够生育的胎儿的数量降低。母代动物给予45 mg/kg/天，F1代给予15 mg/kg/天（临床最大剂量800 mg的1/4），是没有毒性作用的剂量水平。

在器官形成期给予大鼠伊马替尼≥100 mg/kg有致畸作用，该剂量约相当于临床最大剂量800 mg/天的1.5倍。致畸作用包括露脑和脑膨出，以及缺失/缺损额骨和/或缺失顶骨。在≤30 mg/kg组没有观察到上述作用。

大鼠实验表明伊马替尼具有胚胎毒性和致畸作用。虽然在高剂量雄性大鼠中观察到睾丸和附睾的重量减轻以及活动精子的数量减少，但在临床前生育力和早期胚胎发育研究中，生育力未受影响。在临床前对大鼠的出生前、后研究中，F1代仔鼠生育力也未受格列卫的影响。

观察幼鼠生长发育的毒理学研究中未观察到新的靶器官受损（产后10-70天）。其他幼年动物毒理学研究中，在使用平均儿科暴露剂量约0.3-2倍时，观察到本品对生长及阴道张开和包皮分离延迟的一过性效应。同时，在平均儿科暴露剂量约2倍时，观察到幼年动物（断奶阶段）死亡。以上儿科最高推荐剂量均为340 mg/m2 。

致癌性

在为期2年的大鼠致癌性研究中，伊马替尼给药方案为15、30和60 mg/kg/天，结果60 mg/kg/天组的雄性大鼠和≥30 mg/kg/天组的雌性大鼠的寿命显著缩短，显示有明显统计学意义。死亡大鼠的组织病理学结果表明心肌病（雄性和雌性）、慢性进展性肾病（雌性）和包皮腺乳头状瘤是主要的死因。出现肿瘤变化的靶器官有肾脏、膀胱、尿道、包皮腺和阴蒂腺、小肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺体区。伴有肿瘤损害的靶器官中未观察到毒性效应水平（非观测级毒性反应，no observed effect levels，NOEL）的剂量为：肾脏、膀胱、尿道、小肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺体区30 mg/kg/天，包皮腺和阴蒂腺15 mg/kg/天。

包皮腺/阴蒂腺的/乳头状瘤/癌瘤的发生率在30和60 mg/kg/天剂量水平时较明显，相当于人每日暴露量400 mg/天或800 mg/天剂量水平的0.5~4或0.3~2.4倍（根据AUC评价），而340 mg/m2的剂量水平则相当于儿童（根据AUC评价）每日暴露量的0.4~3.0倍。60 mg/kg/天剂量水平时，肾脏腺瘤/癌瘤、膀胱和尿道乳头状瘤、小肠腺癌、甲状旁腺腺瘤、肾上腺的良性和恶性髓质肿瘤以及无腺体胃部乳头状瘤/癌瘤易发生。

以上大鼠致癌性研究结果与人类的关联性目前不详。来自于临床试验和自发性不良事件报告的安全性数据分析尚未证明接受伊马替尼治疗的患者的恶性肿瘤发病率高于普通人群。

早期临床前试验中尚未证实心血管系统、胰腺、内分泌器官和牙齿的非肿瘤损害。在某些动物中，引起心功能不全的最重要体征包括心肌肥厚和心脏扩大。

化学名称：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐

化学结构式：

分子式：C₂₉H₃₁N₇O·CH₄SO₃

分子量：589.7