化学名称：(2E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-{[(3S)-草脲胺-3-基]氧基}喹唑啉-6-基]-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺 
化学结构式：

分子式：C₂₄H₂₅CIFN₅0₃×2C₄H₄0₄ 或C₃₂H₃₃CIFN₅0₁₁ 
分子量： 718.1g/mol(盐形式) 
485.9g/mol(游离碱)

本品应在经验丰富的医生指导下使用。开始治疗之前应采用经充分验证的检测方法确定EGFR的突变状态。

推荐剂量

本品的推荐剂量为40mg，每日一次。目前尚无充分证据支持患者可从50mg剂量中得到更大获益。 
本品不应与食物同服。在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用本品。（见物相互作用和药代动力学）。应整片用水吞服。 
本品应持续治疗直至疾病发生进展或患者不能耐受（见下表1）。

因不良反应调整剂量

对于有症状的药物不良反应（如伴有严重/持续腹泻或皮肤相关的不良反应），可根据表1所列，通过中断治疗和减少本品的剂量得到控制。

不良反应(ADRs)的种类一般均与阿法替尼作用机制即对EGFR的抑制相关。最常见的不良反应为腹泻和皮肤相关不良事件，以及口腔炎和甲沟炎。总体而言，降低剂量可使常见不良反应的发生率降低。

对于阿法替尼40mg（每日一次）治疗的患者，因药物不良反应而降低剂量的患者比例LUX-Lung 3 (1200.32)为57％，LUX-Lung 6 (1200.34)为33.1％和LUX-Lung 8 (1200.125)为25%。由于腹泻和皮疹/痤疮不良反应导致停药的患者比例分别为1.3％和0％(LUX-Lung 3)， 0％和2.5％(LUX-Lung 6)以及3.8％和2.0％(LUX-Lung 8)。

临床研究中，EGFR突变阳性或突变富集的NSCLC患者人群接受阿法替尼单药治疗的常见ADR（腹泻和皮疹/痤疮）总结于表2。 

表3对阿法替尼40mg或50mg作为单药治疗在所有NSCLC试验的ADRs发生率进行了总结。下列术语被用于对ADR的发生率进行排序：非常常见≥1/10），常见(≥1/100 至<1/10），不常见（≥1/1,000至<1/100），罕见（≥1/10,000至<1/1,000），非常罕见（<1/10,000）。在每个频率组，不良反应均按照严重程度逐渐降低的顺序列出。

- 评估EGFR基因突变状态

开始治疗前，须选择一个经过良好验证、完善的检测方法，来评估患者EGFR基因突变状态，以避免假阴性或假阳性结果。

- 腹泻

腹泻，包括严重腹泻，在本品治疗期间己有报告。腹泻可导致伴有或不伴有肾功能损害的脱水，在极少的病例中可导致致命结果。腹泻通常在治疗的最初2周内发生。3级腹泻最常发生于治疗的最初6周内。腹泻的主动管理（包括充足的补液结合抗腹泻剂，特别是在治疗的最初6周内）很重要，并且应在最初出现腹泻症状时就开始。应使用抗腹泻剂（如洛哌丁胺），如有必要，应将剂量递增至经批准的最高推荐剂量。患者应随时可获取抗腹泻剂，以便在首次出现腹泻症状时即可开始治疗，并持续到腹泻停止12小时。严重腹泻的患者（持续超过48小时的2级腹泻或3级腹泻）需要中断和减少剂量，或停止本品治疗。脱水的患者可能需要经静脉给予电解质和液体。

- 皮肤相关不良反应

在接受本品治疗的患者中己经报告了皮疹/痤疮。总体上，皮疹都表现为轻度或中度的红斑性和痤疮样皮疹，可在暴露于日光的部位发生或恶化。对于暴露于日光的患者，建议穿防护衣，和/或使用防晒品。对皮肤病反应进行早期干预（如润肤剂、抗生素）有利于持续进行阿法替尼治疗。

伴有持久或严重皮肤反应的患者也可能需要暂时中断治疗、减少剂量、接受额外的治疗干预、以及转诊至具有管理这些皮肤病反应的经验的专家处。己经报道了大疱性、疱性以及剥脱性皮肤病，其中极少病例可能是Stevens-Johnson综合征。如果患者发生严重大疱性、疱性或剥脱性皮肤病，应永久停用阿法替尼治疗。

- 女性、低体重以及潜在的肾功能损害

己经观察到在女性患者、较低体重患者以及有潜在肾功能损害患者中阿法替尼暴露量更高（见【药代动力学】）。这可导致发生EGFR介导的不良事件的风险更高，如腹泻、皮疹/痤疮和口腔炎。建议密切监测具有这些风险因素的患者。

- 间质性肺疾病（ILD）

不同临床试验中接受阿法替尼治疗的4257例患者中，有1.6％发生间质性肺疾病或者 ILD样不良反应（例如，肺浸润、肺炎、急性呼吸窘迫综合征或过敏性肺泡炎），其中0.4％死亡。亚裔患者（2.3％；38/1657）相比白人患者（1.0％；23/2241）的ILD发生率更高。在LUX-Lung 3中，阿法替尼治疗患者中3级或以上ILD的发生率为1.3％，并导致1％死亡。在LUX-Lung 8中，阿法替尼治疗患者中3级或以上ILD的发生率为0.9％，并导致0.8％的死亡。尚未对有ILD病史的患者进行研究。应对出现肺部症状（呼吸困难、咳嗽、发烧）急性发作和/或不可解释恶化的所有患者进行仔细的评估以排除ILD。应中断本品治疗，并对这些症状进行研究。如果确诊ILD，则应永久停用本品，并且必要时采取适当的治疗。

- 严重肝功能损害

己经报道了有少于1％的患者在本品治疗期间发生了肝功能衰竭，包括死亡。在这些患者中，混杂因素包括既存肝病和/或与潜在恶性肿瘤进展相关的合并症。对于预先存在肝病的患者，建议定期检查肝功能。肝功能发生恶化的患者可能需要中断阿法替尼治疗。对于在应用本品期间发生严重肝功能损害的患者，应停用本品。

- 角膜炎

出现急性或恶化的眼部炎症、流泪、光敏感、视力模糊、眼痛和/或红眼等症状应及时转诊至眼科专家。如果诊断证实有溃疡性角膜炎，应中断或停止本品治疗。如果诊断是角膜炎，应仔细考量继续治疗的获益和风险。对于有角膜炎、溃疡性角膜炎或严重干眼症病史的患者，应慎用本品。使用隐形眼镜也是角膜炎和溃疡的风险因素。

- 左心室功能

左心室功能不全与HER2抑制有关。现有的临床试验数据未提示本品会对心脏收缩力造成不良影响。但是，尚未在左室射血分数(LVEF)异常或有严重心脏病史的患者中研究本品。对于有心脏风险因素的患者和具有影响LVEF的条件的患者，应当考虑进行心脏监测（包括在基线时和在阿法替尼治疗期间评估LVEF)。对于在治疗期间发生相关心脏体征/症状的患者，应考虑进行心脏监测（包括LVEF评估）。 
对于射血分数低于正常下限的患者，应考虑心脏科会诊及中断或停止阿法替尼治疗。

- P-糖蛋白（P-gp）相互作用

如果在阿法替尼之前给予p-gp强抑制剂，可能会导致阿法替尼暴露量增加，因此应慎用。如果需要使用p-gp抑制剂，应与本品同时给药或在其之后给药。与p-gp强诱导剂同时治疗可能会减少阿法替尼的暴露量。

- 对驾驶和机械操作能力的影响

阿法替尼对驾驶和机器操作能力的影响较小。在治疗期间，部分患者报告的眼部不良反应（结膜炎，干眼症，角膜炎），这可能会影响患者驾驶或操作机械的能力。

P-糖蛋白（P-gp）相互作用

根据体外试验数据，阿法替尼是p-gp的一个底物。根据临床数据，与p-gp抑制剂或诱导剂同时用药可能会改变阿法替尼的暴露量。药物相互作用试验结果证实，只要与本品同时给药或在其后给药，p-gp抑制剂（如利托那韦）可安全地与本品联合使用。如果在本品之前给药，p-gp强抑制剂（包括但不限于利托那韦、环孢霉素A、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米、奎尼丁、他克莫司、奈非那韦、沙奎那韦和胺碘酮）可能会增加阿法替尼的暴露量，应慎用（见【用法用量】、【注意事项】和【药代动力学】）。

p-gp强诱导剂（包括但不限于利福平、卡马西平、苯妥因、苯巴比妥或贯叶连翘）可能会减少阿法替尼的暴露量。（见【注意事】和【药代动力学】）。

食物对阿法替尼的影响 
本品与高脂餐同服会导致阿法替尼暴露量显著降低，Cmax降低约50%, AUC0-∞降低约39％。本品不应与食物同服（见【用法用量】和【药代动力学】）。

阿法替尼用于EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）

LUX-Lung 3 (1200.32)

一项全球性、随机化、多中心、开放试验对EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(IIIB或IV期）患者采用阿法替尼一线治疗的有效性和安全性进行评估。

采用基于聚合酶链反应(PCR)的方法(Therascreen®: EGFR29突变试剂盒，Qiagen Manchester Ltd)对患者进行筛查，以确定其是否存在29种不同的EGFR突变。患者按 2：1比例随机接受阿法替尼40mg（每日一次）或培美曲塞/顺铂（最多6个疗程）。在这些随机化患者中，65％为女性，中位年龄为61岁，基线ECOG体能状态评分为0（39％）或1（61％），26％为白人，72％为亚洲人。89％患者有常见EGFR突变（De119或L858R）。 
主要终点为基于独立审查确定的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）和客观缓解率(ORR)。2013年11月14日进行的分析中，176名（76.5％）阿法替尼组患者和70名（60.9％）化疗组患者出现一次导致PFS分析的事件，即集中独立审查确定的疾病进展或死亡。

LUX-Lung 6 (1200.34)

一项随机化、多中心、开放试验对EGFR突变阳性的局部晚期或转移性（IIIB/IV期）。 
肺腺癌的亚洲患者使用阿法替尼治疗的有效性和安全性进行评估。与LUX-Lung 3相似，采用Therascreen®对未经治疗NSCLC患者的EGFR突变情况进行筛查：EGFR29突变试剂盒(Qiagen Manchester Ltd)。随机化患者中，65％为女性，中位年龄为58岁，所有患者为业洲人，包括中国患者327例（占总人群89.8％）。常见EGFR突变患者占试验人群的89％。

主要终点为集中独立审查的PFS，次要终点包括OS和ORR。 
两项试验证实，与化疗相比，阿法替尼治疗显著改善EGFR突变阳性患者的PFS。有效性结果总结见图1 (LUX-Lung 3),图2 (LUX-Lung 6),表4和表5 (LUX-Lung 3和6）。表5展示了两种常见EGFR突变(De119和L858R）患者的亚组结果。

图1：试验LUX-Lung 3（整体人群）按治疗组分的PFS Kaplan-Meier曲线（独立审查） 

图2： 试验LUX-Lung 6（整体人群）按治疗组分的PFS Kaplan-Meier曲线（独立审查） 

表4：试验中阿法替尼对比培美曲/顺铂(LUX-Lung 3)或吉西他滨/顺铂（LUX-Lung 6) 的有效性结果（独立审查）

表5：事先定义EGFR De119和L858R突变业组中阿法替尼对比培美曲寨/顺铂(LUX-Lung 3)或吉西他滨/顺铂(LUX-Lung 6)的PFS和OS的有效性结果（独立审查）

针对事先定义阿法替尼组和化疗组常见基因突变(De119, L858R)的亚组分析显小， LUX-Lung 3的中位PFS为13.6个月对比6.9个月(HR为0.48，95%CI为0.35-0.66，P<0.0001；N=307），LUX-Lung 6的中位PFS为11.0个月对比5.6个月(HR为0.24，95％Cl 为0.17-0.35，P<0.0001；N=324）。

通常情况下，PFS获益伴随着疾病相关症状的改善以及恶化时间延迟（请参见表6）。阿法替尼组患者的整体生活质量平均评分，总体健康状况以及身体、角色、认知、社交和情绪功能均有显著好转。 
表6：试验LUX-Lung 3和LUX-Lung 6中阿法替尼组与化疗组的症状性结果(EORTC QLQ-C30和QLQ-LC13）

LUX-Lung 2 (1200.22) 
LUX-Lung 2是一项单臂、II期试验，对129例EGFR TKI初治的IIIB或IV期肺腺癌并伴有EGFR突变的患者进行研究。患者分别接受一线治疗（N=61）或二线治疗（N=68）（即既往一种化疗方案失败之后）。接受一线治疗的61例患者中，根据独立审查评价，证实ORR是65.6％，DCR是86.9％。独立审查评价的中位PFS是12.0个月，既往接受化疗的患者的有效率也同样高（N=68；ORR57.4％；独立审查评价的PFS是8 个月）。 一线和二线治疗的中位OS分别为31.7个月和23.6个月。

阿法替尼用于少见突变汇总分析 
一项合并临床试验LUX-Lung 2, LUX-Lung 3和LUX-Lung 6的析因分析显示，阿法替尼在携带少见EGFR突变亚型G719X，L861Q和S768I的NSCLC中有效性较高。针对这些突变患者，阿法替尼可以作为明确的治疗选择。相比较而，阿法替尼对原发 T790M突变和20外显子插入突变的有效率较低。 
三项临床试验中阿法替尼治疗患者共有600例，其中75例存在少见EGFR突变。该研究将少见突变亚型分为三组：18-21外显子点突变和复制（组1，38例）；原发 T790M单独突变或合并其他突变（组2，14例）；20外显子插入突变（组3，23例）。其中组1有27例（71.1％，95％Cl 54.1-84.6），组2有2例（14.3％，1.8-42.8），组3有2例（8.7％，1.1-28.0）达到完全缓解。中位PFS分别为10.7, 2.9和2.7个月。中位OS为19.4，14.9和9.2个月。在发生率较高的少见突变亚型中，G719X突变有14例（77.8％，95％CI 52.4-93.6），L861Q突变9例（56.3％，29.9-80.2）和S768I突变8例（100.0%，0％，63.1-100.0）患者达到完全缓解。

阿法替尼用于组织学类型为鳞癌的NSCLC患者

LUX-Lung 8 (1200.125)

在一项全球性，随机化，开放的III期临床试验LUX-Lung 8中 ，评价了阿法替尼作为二线治疗用于晚期鳞状组织学类型NSCLC患者的有效性和安全性。患者在接受至少 4个周期的铂类药物为基础的一线化疗后，按照1：1随机化分配入组，分别接受每日阿法替尼40mg或厄洛替尼150mg治疗，直至疾病进展。根据种族分层（东亚vs 非东亚）进行随机化。主要终点指标为PFS；关键次要终点为OS，其他次要终点包括ORR, DCR, 肿瘤大小变化和HRQOL，共795个患者进入随机，包括中国人75例（阿法替尼组42例/厄洛替尼组33例），多数为男性（84％），白种人（73％），现时吸烟者或既往吸烟者（95％），基线体能状态ECOG 1（67％）和ECOG 0（33％）。 
与厄洛替尼相比，阿法替尼二线治疗可显著改善鳞状NSCLC患者的PFS和OS, 包括所有随机患者的OS主要分析时的有效性结果见图3和表7

表7 LUX-Lung 8中阿法替尼对比厄洛替尼的有效性结果，基于OS主要分析，包括所有随机化患者

年龄<65岁患者总生存的风险比为0.68（95％ CI0.55，0.85），年龄为65岁及以上患者的风险比为0.95（95％ CI 0.76，1.19）。

图3 LUX-Lung 8试验按治疗组分的OS Kaplan-Meier 曲线：

PFS的获益伴随疾病症状的改善和恶化的延迟时间（见表8） 表8：LUX-Lung 8中阿法替尼对比厄洛替尼的症状结果（EORTC QLQ-C30&QLQ -LC13）

重复给药毒性试验：在经口重复给药毒性试验（大鼠给药达26周，小型猪给药达 52周）中，主要毒性靶器官为皮肤（大鼠真皮变化、上皮萎缩以及毛囊炎）、胃肠道（大鼠和小型猪腹泻、胃糜烂、上皮萎缩）和肾脏（大鼠肾乳头坏死）。上述变化可发生在临床治疗相关暴露量之下、范围内或之上。在两个动物种属中均可见多器官发生药理作用介导的上皮萎缩。

遗传毒性：阿法替尼在Ames试验中有1个细菌实验株中出现了反应范围上限的阳性反应；阿法替尼在非细胞毒性浓度下的体外染色体畸变试验、体内骨髓微核试验、体内彗星试验以及MutaTM小鼠经口给药4周的致突变试验中结果均为阴性。

生殖毒性：在一项生育力试验中，雌雄大鼠每日经口给予阿法替尼4、6或8mg/kg。雄性大鼠在6mg/kg（约为推荐人用剂量每日40mg时的AUC水平）或更高剂量下，精子数减少或无精子的发生率升高，但总体生育力未见影响；一般毒理试验可见睾丸细胞凋亡以及精囊和前列腺萎缩发生率增高，支持上述精子计数降低的结果。8mg/kg（约为推荐人用剂量每日40mg时AUC的0.63倍）剂量组雌性动物的黄体数轻度升高，并伴有因早期吸收而着床后丢失的轻度升高。在一项重复给药4周毒性试验中，各给药组雌性大鼠卵巢重量降低，2周恢复期结束尚未完全恢复。 
兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔给予阿法替尼5mg/kg（约为推荐人用剂量每日40mg时AUC的0.2倍）或更高剂量，可见着床后丢失增加，出现母体毒性的动物中可见妊娠晚期流产。给药剂量为10mg/kg（约为推荐人用剂量每日40mg时AUC的0.7 倍）时，可见胎仔体重减轻，胎仔短小、内脏和皮肤变异的发生率增加。大鼠胚胎•胎仔发育毒性试验中，16mg/kg剂量（约为推荐人用剂量每日40mg时AUC的2倍）可见骨骼变异（包括骨化不完全或骨化延迟）和胎仔体重减轻。

大鼠放射性研究结果显示，阿法替尼可进入乳汁，药后1h和6h时，乳汁中的平均浓度大约是相应血浆浓度的80倍和150倍。

致癌性：尚未进行致癌性试验。

光毒性：体外光毒性检测提示阿法替尼具有光毒性。