在过去的十年里，关于获得抗癌药物问题的头条新闻几乎完全集中在新的“靶向”治疗上。鲜为人知的是，获取传统细胞毒药物和其他肿瘤药物的问题日益严重，这些药物不再获得专利，但仍然是大多数癌症类型肿瘤治疗的真正主力。

一旦赋予市场独占权的专利到期，卫生服务传统上依赖于仿制药市场来提供可负担得起的品牌药副本。但是，各种仿制药反复出现短缺的持续问题正在损害患者的治疗效果，增加医院药剂师和护理团队中其他人的工作量，并引发关于如何平衡竞争需求与药品需求的问题。保证供应线。

虽然这个问题是不是唯一的肿瘤，一般药物短缺击中癌症治疗难。这是因为仿制药是治疗方案的重要组成部分，而且如果特定药物不可用，通常无法替代类似的药物。

Adrian van den Hoven 是欧洲药品的总干事，欧洲仿制药行业的代表机构。“如果你看看为癌症患者提供的药物数量和数量，它们大多是仿制药，”他指出。

世界性难题

中欧和东欧国家面临最大的问题可能不足为奇。然而，出乎意料的是，越来越多的关于整个欧洲和美国出现短缺的报道。经过十年未能解决这个问题，很明显这个问题是复杂和多方面的，需要一些激进的解决方案。

2014 年，欧洲医院药剂师协会 (EAHP) 发布了第一份关于医院部门药品短缺的泛欧调查。2018 年发布的第二项调查表明，尽管努力应对短缺，但问题可能会变得更糟。在 38 个国家/地区的 1,666 名受访者中，近 92% 的受访者表示经历过短缺，而 2014 年这一比例略高于 86%。近五分之二的受访者表示，问题每周都会发生，通常会持续几个月。

在过去五年中，全球至少出现了 10 种基本肿瘤药物短缺：博来霉素、卡铂、卡莫司汀、顺铂、氟尿嘧啶、吉西他滨、伊立替康、甲氨蝶呤、丝裂霉素和依托泊苷。部分问题在于它是一个“移动目标”，罗马尼亚克卢日 Ion Chiricuta 癌症研究所的医学肿瘤学家 Alexandru Eniu 认为。Eniu 为经济学人智库与欧洲肿瘤内科学会共同发布的 2017 年欧洲癌症药物短缺报告做出了贡献。“短缺会出现，然后它们得到解决，然后再次发生，”他说。

在罗马尼亚，Eniu 说，某些药物几乎每天都出现短缺，“这影响了大量肿瘤学家的活动和许多患者的预后”——像 Eniu 两年前治疗的那些患者：“我不得不不用他莫昔芬治疗乳腺癌六个月……某些乳腺癌患者没有替代品。” 他补充说，主要用于儿童癌症的药物也长期供不应求。

在邻国匈牙利，2012 年开始报告癌症仿制药短缺。“以前只是疫苗或孤儿药短缺，但肿瘤学是新事物，”佩奇大学药学研究员 Róbert Vida 说。虽然许多短缺是全球性的，但 Vida 说，“并非所有国家都使用所有药物，因此各国之间存在不同的药物短缺模式。”

美国也面临短缺。FDA（美国药物监管机构）在2018年共记录了306种短缺。截至2018年12月，有16种活性化疗药物短缺。“总体而言，短缺情况有所好转，”犹他大学医疗保健中心药物信息主任艾琳福克斯说，“但在 2017 年年中，情况开始变得更糟，非常基本的产品出现大量短缺。” Fox 说，目前对肿瘤患者的最大影响是支持性护理，包括用于补充止吐剂和镇痛药（如吗啡和氢吗啡酮）所需的盐水袋。该问题是由辉瑞几家大型工厂的生产停工引起的。

过去五年，全球至少出现十种基本肿瘤药物短缺

欧洲和美国的一个持续短缺是卡介苗（Bacillus Calmette-Guerin）疫苗，这是一种用于治疗早期膀胱癌的膀胱内免疫疗法。“现在在美国这里非常麻烦，供应并不像我们希望的那样容易获得，”福克斯说。这种特殊的短缺始于 2012 年，当时由于赛诺菲巴斯德多伦多制造工厂暂时停产，其在欧洲的供应中断。2016 年，该公司宣布到 2018 年将完全停止生产，只留下替代的劣质菌株。

短缺可能是局部的，例如 2012 年德国短缺 5-氟尿嘧啶，这是一种用于治疗结直肠癌和各种其他癌症的细胞毒性药物。这是因为梯瓦制药退出，留下唯一一家德国制造商。

然而，Eniu 说，整个东欧和中欧都感受到了连锁反应。“这些国家的价格略低于其他国家，例如德国或荷兰。所以很明显，如果他们只有 100 瓶药物或药片，生产商就会把它们卖给支付更高的国家。”

Vida 在匈牙利看到了类似的“平行出口”，“一个国家的经济实力会影响可用的药物，因此拥有更多患者和更多资金的国家会得到剩余的药物，而像匈牙利这样的国家将无法获得药物。”

欧洲医院药剂师协会副主席兼葡萄牙 Vila Nova de Gaia 的 Centro Hospitalar 药房主任 Aida Batista 表示，波兰、罗马尼亚、保加利亚和希腊也以这种方式受到影响。她补充说，尽管违反欧盟法律，“在波兰和葡萄牙，政府已采取措施避免平行出口其他国家出现短缺的产品。”

一个持久的问题

美国报告2001年至2018年新药短缺数量的统计数据表明，问题并没有好转。2018 年报告的短缺中有 16 种与化疗药物有关，其中 15 种是注射剂

资料来源：犹他大学药物信息服务中心 Erin Fox

Fox 表示，美国的癌症服务机构也面临着类似的压力。“我们必须做很多工作，试图弄清楚我们手头有多少，然后制定策略，以便我们可以扩大供应。我们正在分类和配给。” 在最近生理盐水袋短缺期间，她说许多医院会通过注射器注射止吐药：“病人在一天结束时服用相同的剂量，所以这很好，但是我们必须做的计算机工作……我们必须更新700 个不同的订单集 [创造了] 100 多个小时的工作。”

问题的根源

从欧洲仿制药行业的角度，范登霍文认为，问题的根源在于2009年金融危机后“医院和卫生部”采取的政策。“在过去的几年里，对于很多抗癌药物，尤其是注射化疗药物，大多数支付者的政策一直是尽量争取最低的价格。最终结果是制造业的极端整合。供应商的数量确实急剧下降，”他说。他引用了葡萄牙的例子，他说过去五年中肿瘤注射剂的供应商从 8 家减少到 2 家，他说意大利有 15-20% 的医院招标根本没有吸引投标。

他认为，一个后果是，当制造质量或供应链出现问题时，这些问题会迅速导致短缺。“不幸的是，这些现在经常发生，因为制造商的数量非常有限......由于价格如此之低，该行业很难投资。没有商业案例。” 这种情况的一个例子发生在 2013 年，当时德国制药巨头勃林格殷格翰决定关闭其位于俄亥俄州的合同制造单位 Ben Venue Laboratories，该单位生产强生抗癌药物 Doxil——一种聚乙二醇化脂质体封装的多柔比星形式，最近专利失效。经过几年的监管和质量控制问题以及停产期，

政策和前瞻性规划

早在 2001 年，欧盟就通过了一项指令（2001/83/EC EU Directive），旨在将药品短缺的风险降至最低。它要求制药公司提前通知生产停工，无论是永久性的还是暂时的，尽管他们没有义务分享有关原因的信息。这在欧盟国家的实施方式各不相同，但只有 56% 的 EAHP 调查受访者认为他们国家的报告流程有效。“许多国家/地区正在发生的事情是，您今天从药房发现他们没有任何顺铂，”Eniu 说。对于正在接受化疗周期的患者来说，这可能会产生很大的影响：“提前了解并为此做好计划非常重要，这应该是可行的，”他说。

“我认为困难之一是没有跨国家共享信息，”欧洲医学部的 van den Hoven 说，“因此，如果真正的制造业短缺影响到多个国家，那么实际上并没有很好的协调。”

最积极主动的机构之一是法国的 ANSM。“当出现短缺时，他们会与该产品的所有制造商进行讨论，以尝试管理来源并增加供应以防止中断，”van den Hoven 说。2016 年，法国推出了一项新的监管工具，对行业违规行为进行制裁，但巴黎笛卡尔大学专门研究法律和健康经济学的药剂师 Francois Bocquet 表示，该法规并未真正解决问题，“因为药品短缺的数量从未如此重要。问题仍然很严重，没有任何治疗课程可以幸免。”

美国似乎在其监管反应方面取得了更大的成功。2012 年，它通过了一项法律，要求制造商向 FDA 报告短缺情况，包括原因和预期持续时间。这为 FDA 网站上可搜索的公共数据库提供了基础。FDA 也能够采取措施避免短缺，尽管它不能要求公司增加特定药物的产量。

“这实际上产生了巨大的差异，”福克斯认为，尤其是因为在处理制造和质量问题时，FDA 可以使用监管自由裁量权来防止短缺对患者构成风险。“例如，如果他们知道有一批小瓶中含有一些颗粒，但关于药物的其他一切都是安全的，他们就可以允许公司销售该产品，但需要过滤器。”

Fox 补充说，他们还将与替代公司合作，帮助他们提高产量，迅速批准新的生产线或原材料来源，以帮助增加供应。“早在 2012 年，甲氨蝶呤注射剂严重短缺，FDA 能够很快批准另一家供应商来缓解短缺。”

FDA 可以使用监管自由裁量权来防止短缺对患者构成风险

Eniu 希望看到欧洲采取更积极的措施来预测短缺的可能性。在罗马尼亚，政府确实介入并利用特别授权将毒品运入该国，“但这总是在火灾发生之后，”他说。“理想的情况是建立一个系统，通过在短缺实际发生之前采取措施来防止这种情况发生。” 他参与撰写的 2017 年欧洲癌症药物短缺报告概述了六项预防和管理短缺的政策建议。2019 年 4 月，在欧洲议会选举之前，ESMO 与欧洲议会议员合作发起跨党派呼吁，要求“做出切实的政治承诺”，以在 2019-2024 年立法周期内作为紧急事项对这些建议采取行动（见方框呼吁做出切实的政治承诺）。

市场失灵？

该报告还侧重于为行业创造正确的财务激励措施，以改善生产基础设施。有些人认为这是一个关键问题，特别是对于市场相对较小的药物。“没有经济激励，他们在赔钱，所以我猜市场规律在这方面运作得不是很好，尤其是在低利润的仿制药方面，”Eniu 说。

van den Hoven 认为，目前仿制药市场的成本削减和不确定性使得投资非常困难。“我们需要找出一个更长期可预测的情景，以便企业再次在制造业供应方面进行再投资。” 他认为，负责购买药品的人需要参与对话。“他们应该让招标允许价格竞争，但那里应该有供应安全的组成部分。”

Medicines for Europe 已经围绕将提供非常长期合同的采购模式进行了内部讨论，包括要求对制造能力进行投资。“这是一个非常激进的想法，还没有被任何人完全接受，”van den Hoven 说，“[但是] 如果我们不这样做，制造这些超级必需品将是不经济的，这是癌症治疗的支柱。”

在美国，一组医疗保健提供者正在寻找替代解决方案。Intermountain Healthcare 是位于犹他州的 23 家医院系统，正在领导 450 多家医院的合作，以组建一家新的非盈利仿制药公司。这将是美国第一家非营利性仿制药制造商。Civica Rx 首席执行官 Martin Van Trieste 是一位成功的生物制药企业家，他同意当前的经济模式已被打破。“我们正在做的真正修复这种模式的部分是我们不会通过销售药品来收回利润。”

呼吁作出切实的政治承诺

为了将仿制药短缺问题推上欧洲政治议程，欧洲肿瘤内科学会于 2019 年 4 月发起了跨党派行动呼吁，提出以下六项建议：

1. 为药品短缺的早期通知要求引入立法。
2. 制定欧洲药品短缺战略计划。
3. 引入改善生产基础设施的激励措施，包括解决制造问题的经济原因的财政激励措施。还应考虑激励供应商留在这些市场。
4. 根据一组共同的最低数据要求制定短缺目录，包括欧盟对药品短缺的共同定义。
5. 根据世界卫生组织基本药物标准清单制定国家基本药物清单。
6. 建立旨在防止药品短缺的采购模式，包括协调招标周期。

Civica Rx 计划了一个三管齐下的战略：与现有制造商合作，在 Civica 的监督下生产产品；使用合同制造能力在自己的 FDA 许可下开发自己的仿制药；并建立了自己的制造设施。Van Trieste 说：“我们同时致力于所有这三个方面的工作，因为我们希望有利于竞争并拥有冗余制造

为了创造更稳定的市场，同时保持竞争环境，Civica 将要求现有成员以保证价格签署五年、七年或十年的长期供应合同，为其年产量的一半。而且，Van Trieste 说，“每个人都得到完全相同的价格，因此拥有 10 张病床的美国最小的医院将支付与拥有 500 家医院的最大卫生系统相同的价格。” 福克斯说，她希望这种方法可以帮助解决美国的短缺问题。

van den Hoven 说 Civica 的长期合同想法反映了他自己关于刺激投资的想法。但他对 450 家合作医院是否准备好履行这些长期合同表示怀疑。范的里雅斯特承认他们的抱负是雄心勃勃的，但补充说：“在 Civica，我们总是说这是一件非常困难的事情，但我们这样做的原因对社会如此重要，我们必须这样做。”

欧洲解决方案

那么一家非营利性公司可以在其他地方工作吗？“我不确定整个模式在欧洲是否有效，主要是因为政府和多个政府的干预，”Van Trieste 说。

很明显，需要泛欧解决方案。“在 EAHP 看来，欧盟在解决药品短缺问题方面做得还不够，”巴蒂斯塔说。

仿制药行业现在正在欧洲层面进行讨论。“与一年前相比，我们与监管机构和欧洲药品管理局就这个问题进行了更好的对话，”van den Hoven 说。欧盟还资助了一个研究网络（CA15105 – 欧洲药品短缺研究网络）来解决药品短缺问题并反思最佳应对做法并激发新的解决方案。但在一些基本问题得到解决之前，短缺可能会继续发生。

“这是一个不应该存在的问题，”Eniu 说。“世卫组织正在宣传一份基本药物清单，这些药物应该在非洲、东南亚和其他任何地方都能买到，听到在欧洲我们无法获得某些药物的消息，许多人感到非常惊讶。”